177934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-formilamino-fenil-guanidin-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

177934

10

Táblázat

az A) példához

Hatóanyag

Legkisebb hatásos adag (90%-os gátlás) mg/kg

(DT-OS 2 117 293)

Trichostrong.

colubriformis

50

(XII) képletű vegyület

Haemonchus

contortus

50

(DT-OS 2 117 293)

Trichostrong.

colubriformis

10

(XIII) képletű vegyület

Haemonchus

contortus

10

(DT-OS 2 250 911)

Trichostrong.

colubriformis

5

(XIV) képletű vegyület

Haemonchus

contortus

5

(DT-OS 2 250 911)

(Xy)képletű vegyület

Haemonchus

contortus

2,5

(DT-OS 2 423 679)

Trichostrong.

colubriformis

2,5

A találmány szerinti új hatóanyagok előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1

éterekkel való reagáltatás útján az alábbi felsorolásban megadott (XVII) általános képletű végtermékeket, ez utóbbiak képletében Z jelentése ugyanaz, mint a kiindulási anyag képletében, R’ pedig az 5 alábbi felsorolásban megadott szubsztituenseket képviseli:

2.1 : ha Z = 4-C6H5S-, R’ = -OCH3 akkor a (XVII) általános képletű vegyület bomlás közben 10 153 °C-on olvad, hozam: 82%,

2.2: ha Z = 4-C6 Hs S-, R’ = -OC2 Hs, akkor a (XVII) általános képletű vegyület 143 °C-on olvad, hozam: 79%,

2.3 : ha Z = 4-C6 Hs S-, R’ = -C2 Hs, akkor 15 a (XVII) általános képletű vegyület 126°C-on olvad, hozam: 86%,

2.4: Z = 4—C6H5S—, R’ = -CH3,

2.5: ha Z = 4-C6H5SO-, R’ = -OCH3, akkor a (XVII) általános képletű vegyület bomlás közben 20 168 °C-on olvad, hozam: 90%,

2.6.: ha Z = 4-CÄ Hj S02 -, R’ = -OCH3, akkor a (XVII) általános képletű vegyület boniás közben 175 °C-on olvad, hozam: 81%,

2.7 : ha Z = 5 -C6 Hs S-, R’ = -OCH3, akkor 25 a (XVII) általános képletű vegyület bomlás közben 159 °C-on olvad, hozam: 87%,

2.8: ha Z = 5-C6H5SO-, R’ = -OCH3,

2.9 : Z = 5—C6H5 S02 -, R’ = -OCH3,

2.10: Z = 5-C6HjO-, R’ = -0CH3,

30 2.11 : Z = 4-C6 Hj 0-, R’ = -OCH3, akkor

a (XVII) általános képletű vegyület bomlás közben 173 °C-on olvad, hozam: 91%.

1. példa 35 3. példa

A (X) képletű vegyület előállítása A (XVJII) képletű vegyület előállítása

19,9 g (0,0811 mól) 2-amino-5-feniltio-formanilidet 350 ml metanol és 9,5 ml jégecet elegyében, 18,1 g (0,088 mól) N,N’-bisz-metoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléterrel 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. A reakció befejeztével a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éténél mossuk és etfl-acetátból átkristályosítjuk. Ily mó- 45 don 17 g (X) képletű N-(2-formilamino-4-feniltio-fen il) - N ’,N”-bisz-metoxi-karbonil-guanidint kapunk, amely 152 °C-on olvad.

A fenti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott 2-armno-5-feniltio-formanilidet (op.: 118 °C) 50 2-nitro-5-feniltio-formanÜidből (op.: 108 °C) állíthatjuk elő katalitikus hidrogénezés útján.

A 2-nitro-5-feniltio-formanilid kiindulási vegyületet 2-nitro-5-feniltio-anilinbóí állítjuk elő, hangyasavval való reagáltatás útján. 55 2

2. példa

Az 1. példában leírttal egyező módon állítjuk go elő a megfelelő helyettesített (XVI) általános képletű 2-antíno-5-feniltio-formanilidekből — e képletben Z az alábbi felsorolásban megadott szubsztituenseket képviseli - a megfelelően helyettesített NjN’-diszubsztituált izotiokarbamid-S-metil- 65

25,1 g N-(2-formilamino-4-feniltio-fenil)-N’,N”- 40 -bisz-metoxikarbonil-guanidint - amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — 650 ml ecetsavanhidridben oldunk. Az oldathoz 42 g 30%-os hidrogén-peroxidot adunk, az elegyet éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék etil-acetát és éter elegyével történő eldörzsölés hatására kikristályosodik. A kapott kristályokat leszívatással elkülönítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. 22,2 g (XVIII) képletű vegyületet kapunk, amely bomlás közben 175 C-on olvad.

4. példa

A(XIX) képletű vegyület előállítása

10,9 g N-(2-formilamino-4-feniltio-fenil)-N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidint - amelyet az 1. példában lent módon állítottunk elő - 200 mi ecetsavanhidridben oldunk. Az oldathoz 25,8 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk, az elegyet 20 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot etfl-acetátből átkristályosítjuk. 7,37 g (XIX) képletű vegyületet kapunk, amely bomlás közben 168°C-on olvad.

5