177911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro- 8H,9H-kinolino [4,4a,5:b,c] [1,5]benzodiazepin-származékok és e vegyületek tetrahidro- és dehidrogénezett származékainak előállítására
3 177911 4 jelentése halogénatom, úgy ez célszerűen klór-, brómvagy fluoratom. Amennyiben R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, ez célszerűen metil- vagy etilcsoport. Ha R3 jelentése fenil-, fenil-metil- vagy fenil-etil-csoport, úgy ez célszerűen adott esetben — előnyösen p-helyzetben — 1— 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal van szubsztituálva. Ha R3 jelentése az (a) általános képletű csoport — ahol n jelentése a megadott —, úgy ez előnyösen hidroxietilcsoport. Ha R3 jelentése a (b) általános képletű csoport — ahol n, R4 és R5 jelentése a megadott —, úgy az —NR4R5 általános képletű csoport jelentése célszerűen metilamino-, dimetilamino-, etilamino- vagy dietilaminocsoport. Ha R3 jelentése a (c) általános képletű csoport — ahol R6 és R7 jelentése a megadott — úgy ez előnyösen amino-, metilamino-, dimetilamino- vagy fenilaminocsoport. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit képezhetjük szerves vagy szervetlen savakkal, például sósavval, foszforsavval, ecetsavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval stb. A (II) általános képletű 6-metil-7-oxo-ciklohexán-l,5- -benzodiazepin-származékok — ahol Rí és R2 jelentése a megadott — reakcióját dialkil-formamid-dialkilacetállal — előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-formamid-dialkilacetállal —- általában valamely oldószerben végezzük, például rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban, emelt hőmérsékleten, rendszerint 60—100 °C-on. A kapott (III) általános képletű enamin-származék — ahol Rí, R2 és Rg jelentése a megadott — ciklizálását valamely (IV) általános képletű aminnal — ahol R3 jelentése a megadott — rendszerint valamely oldószer, például abszolút alkohol jelenlétében végezzük, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontján. Attól függően, hogy a találmány szerinti szintézis kiindulási anyagaként valamely szabad bázis alakú 6-metil-7-oxo-ciklohexán-l,5-benzodiazepin-származékot [(II) általános képletű vegyület] vagy ennek savaddíciós sóját alkalmaztunk, végtermékként valamely (I) általános képletű dihidro-8H,9H-kinolino[4,4a,5 :b,c] [l,5]benzodiazepin-származékot vagy ennek savaddíciós sóját kapjuk. Az utóbbi vegyületet bázisos kezeléssel, például nátrium- vagy káliumhidroxidos kezeléssel átalakíthatjuk a szabad bázis alakú végtermékké. A találmány szerinti (I) általános képletű dihidro-8H,9H-kinolino[4,4a,5:b,c] [l,5]benzodiazepin-származékokat hidrogénezés útján átalakíthatjuk tetrahidrokinolino[4,4a,5 :b,c] [l,5]benzodiazepin-származékokká, illetve dehidrogénezéssel a megfelelő 8H,9H-kinolino[4,4a,5 :b,c] [l,5]benzodiazepin-származékokká. A dehidrogénezést végezhetjük például úgy, hogy a dihidro-8H,9H-kinolino-származékot csontszénhordozós palládiummal melegítjük dioxánban. Ily módon alakíthatjuk át például a 8-(4-metoxi-feniI)-10,ll-dihidro-8H,9H-kinolino[4,4a,5:b,c] [l,5]benzodiazepin-hidrokloridot a megfelelő 8H,9H-kinolino-vegyületté, melynek olvadáspontja 315 °C. A hidrogénezést végezhetjük például hidrogéngázzal ecetsavban, csontszénhordozós palládium katalizátor jelenlétében. Az így kapott tetrahidro-vegyület olvadáspontja 294 °C (bomlás közben). A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű ciklohexán-1,5-benzodiazepin-származékokat előállíthatjuk 2-acetil-ciklohexán-l,3-dion és o-feniléndiamin (vagy ennek savaddíciós sójának) a reakciójával. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk parenterálisan, orálisan, szublingválisan, rektálisan vagy intranazálisan. E célból a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakítjuk, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, emulziókká, szuszpenziókká vagy oldatokká. Orális adagolás esetén az egységnyi dózis általában 5—50 mg-nyi hatóanyagot tartalmaz, parenterális adagoláskor, és főleg intravénás adagoláskor pedig általában 2—20 mg-ot. A napi adag rendszerint 1—3 dózisegység. A találmány szerinti eljárást a következő példák illusztrálják, minden korlátozó jelleg nélkül. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása 0,03 mól 2-acetilciklohexán -1,3-dion és 0,03 mól o-feniléndiamin-hidroklorid forró etanolos oldatát 5 óra hosszat melegítjük visszafolyatás közben. így jutunk Strakov és munkatársai módszere szerint [Chem. Abstr. 70, 77 925h (1962)] a 6-metil-7-oxo-ciklohexán-1,5-benzodiazepin-dihidrokloridhoz. A szubsztituált ciklohexán-l,5-benzodiazepin-származékokat analóg módon kapjuk oly módon; hogy az 5-ös helyzetben szubsztituált acetilciklohexán-l,3-dionból és/vagy a fenil-gyűrűben szubsztituált o-feniléndiaminból indulunk ki. 1. példa 0,03 mól 6-metil-7-oxo-ciklohexán-l,5-benzodiazepin-dihidrokloridot (előállítását 1. fentebb) 3,57 g dimetil-formamid-dimetilacetállal 1 óra hosszat melegítünk 15 ml metanolban 70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután vákuumban igen kis térfogatra bepároljuk és a kapott csapadékot etanolból kristályosítjuk. 0,01 mólnyit a kapott kristályosított csapadékból ammóniával, valamely aminnal, hidrazinnal vagy hidrazin-származékkal 40 ml abszolút etanolban 6 óra hosszat forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet vákuumban igen kis térfogatra bepároljuk és a csapadékot néhány csepp sósavval telített etanolt tartalmazó etanolból kristályosítjuk. Az I. táblázatban szereplő (I) általános képletű di-hidro-8H,9H-kinolino[4,4a,5-b,c]-l,5-benzodiazepin--hidroklorid-származékokat az 1. példa szerint állítottuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
