177905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztitualt savanilideket tartalmazó, antiandrogén hatású új gyógyszerkészítmények előállítására
5 177905 6 Az 1. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagai az ismert 4-trifluormetil-izobutiranilid hatását felülmúlják. A 3. vegyület LD50 értéke patkányokon perorálisan 1664,96 mg/kg és egereken perorálisan 1386,44 mg/kg, az 1. vegyület patkányokon perorálisan 1499,59 mg/kg. A kapott eredmények szerint a vegyületek toxicitása igen csekély. Ismeretes, hogy bizonyos anilidek gyógyászati felhasználásuk során hátrányos mellékhatásokat fejtenek ki. Például az anilidek bizonyos mennyisége befolyásolja a methaemoglobin- és sulfhaemoglobin-anémiát, és már ismeretesek alkalmas laboratóriumi vizsgálatok, amelyekkel a nemkívánatos mellékhatást kiváltó adagok meghatározhatók [Goodman és Gilman, „The Pharmacological Basis of Therapeutics” 311—316. oldal, 2. kiadás, (1955) MacMillan Company]. Megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületek hátrányos mellékhatásai általában nem jelentkeznek olyan hatásos adagjaik esetén, amelyben antiandrogén hatásukat legjobban kifejtik és ezért a vegyületek a megadott célra különösen alkalmasak. Szokásos laboratóriumi vizsgálati módszerek használhatók annak az adagnak a megállapítására, amely a káros mellékhatásokat kifejti. Az előnyös vegyületek nemkívánatos mellékhatásukat jóval 50 mg/kg testsúly adag felett fejtik ki. Általánosan megállapítható, hogy a gyógyászatilag hatásos adag és a toxikus jelenséget kiváltó adag között nagy különbség van, tehát a vegyületek terápiás indexe jó. Az I általános képletű szubsztituált savanilidek szokásos módszerekkel állíthatók elő, amelyek a következők. a) Az összes I általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy egy II általános képletű amint — ebben a képletben X és Y a fenti jelentésűek, és Z hidrogénatomot vagy izobutiril-csoporttól eltérő acilcsoportot jelent — a kívánt izobutiril-csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel reagáltatunk. Az acilezőszer az izovajsav vagy reakcióképes származéka lehet. A sav reakcióképes származéka előnyösen anhidridje, különösen szimmetrikus anhidridje, vagy egy keién, vagy egy halogenidje, különösen kloridja, vagy egy észtere, elsősorban kevés szénatomos alkilésztere, például etilésztere. A reakciót előnyösen a reagensek melegítésével savmegkötőszer jelenlétében végezzük. A reagenseket oldószerben a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten melegíthetjük. Oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket, étereket és tercier szerves aminokat, például benzolt, xilolt, dietilétert, piridint és trietilamint használhatunk. Sasmegkötőszerként előnyösen tercier szerves aminokat és bázikus szervetlen sókat, például trietilamint, piridint és gyenge savak alkálifémsóit, amilyen a nátrium- és káliumkarbonát, használhatunk. Kívánt esetben egy tercier szerves amin, például piridin vagy trietilamin egyidejűleg oldószerként és savmegkötoszerként is szolgálhat. Lehetséges savmegkötőszerként az anilin feleslegét is használni. A kondenzációs reakció gyorsan lejátszódik és ezután a reakciókeveréket szokásos módon feldolgozzuk, például híg ásványisavval öszszekeverjük és lehűtjük, majd a kívánt terméket a vizes keverékből vízzel nem elegyedő oldószerrel, például dietiléterrel extraháljuk, majd megfelelő vizes mosás után a terméket az oldószer elpárologtaíásával elkülönítjük és kívánt esetben szokásos módon, például átkristályosítással tisztítjuk. Az eljárásváltozat egyik előnyös végrehajtási módját az [A] reakcióséma szemlélteti, ahol X, Y és R a fenti jelentésűek. A savhalogenid előnyösen savklorid és a reakció melegítés közben savmegkötőszer jelenlétében oldószerben történik. Az I általános képletű savanilidek előállítására egy másik lehetőség az amidok előállítására alkalmazott következő ismert reakciók végrehajtása: Egy II. általános képletű amin sóját és izovajsavat pirolizálunk, amikor is a só anionja acilezőszerként szerepel. Egy II általános képletű szubsztituált anilint egy triszubsztituált aciloxifoszfóniumhalogeniddel, előnyösen trifenilaciloxifoszfóniumkloriddal vagy -bromiddal kondenzálunk. Az aciloxifoszfóniumhalogenidet előállíthatjuk külön is, majd ezután kondenzáljuk az anilinnal vagy valamennyi reagens együtt kondenzálható egy lépésben és az aciloxifoszfóniumhalogenid egy közbülső termék. Ezeket a reakciókat a [B] és [C] reakciósémák szemléltetik — ezekben a képletekben R, X és Y a fenti jelentésűek. Amidkicserélési reakciót hajtunk végre, amelynek során egy olyan anilidet, amelynek acilcsoportja a kívánt —CO—R általános képletű csoporttól különbözik, egy megfelelő RCOOH általános képletű savval reagáltatunk a megfelelő R—CO-csoporttal szubsztituált anilid keletkezéséhez kedvező körülmények között, például az RCOOH általános képletű sav nagy feleslegében való forralással vagy a kiindulási anilid savgyökének a reakciókeverékből való eltávolítására alkalmas körülmények között, például a [D] reakcióséma szerint — ebben a sémában X, Y és R a fenti jelentésűek, és Ac a kívánt —CO—R általános képletű acilcsoporttól eltérő acilcsoport. Kiindulási anyagként olyan AcOH általános képletű savat szolgáltató anilidet használhatunk, amely könnyen eltávolítható a reakciókeverékből és így elősegíti a kívánt anilid képződését. Ha a sav például hangyasav vagy ecetsav, ez a reakciókeverékből kidesztillálható, ha pedig a kiindulási anilid uretán, a felszabaduló sav bomlékonysága következtében könnyen eltávolítható. b) Egy V általános képletű N-fenilizobutirimidil-halogenidet — ebben a képletben X, Y és R a fenti jelentésűek, és Hal halogénatomot jelent — vízzel reagáltatunk. c) Egy VI általános képletű ketoximot — ebben a képletben X, Y és R a fenti jelentésűek — Beckmannátrendeződésnek vetünk alá [Beckmann, E.: Bér. 19, 988 (1886): 20, 1507, 2580 (1887)]. d) Egy VII általános képletű ketont — ebben a képletben X, Y és R a fenti jelentésűek — erős ásványi sav jelenlétében hidrogénaziddal reagáltatunk. Ezt az eljárásváltozatot lényegében a következő módon hajtjuk végre: A VII általános képletű ketont egyenértéknyi mennyiségű hidrogénaziddal erős sav jelenlétében reagáltatjuk, és a kívánt I általános képletű vegyületet elkülönítjük. Ennek a reakciónak feltételezhetően közbülső terméke a VIIA általános képletű izomer amid — ebben a képletben X, Y és R a fenti jelentésűek. e) Az I általános képlet keretébe tartozó bármely vegyület előállítására egy XVII általános képletű szubsztituált anilidet — ebben a képletben X, Y és R a fenti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
