177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
39 177902 40 dint, mely teljesen feloldódik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd állni hagyjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot feloldjuk 100 ml víz és 20 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavoldat elegyében. A szerves fázist háromszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml vízben. Az oldatot olajkormon szűrjük és a szűrletet 10 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával meglúgosítjuk. Gumiszerű termék válik ki, melyet háromszor 50 ml metilén-kloriddal extrahálunk és szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk 200 ml i-propanolból. A kristályokat szűrjük, kevés i-propanollal mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. Kitermelés 14,2 g (63%). A termék olvadáspontja 158—159 °C. 55. példa N-(l-ciklopentil-2-pirrolidinil-metil)-2,4-dimetoxi--5-metil-szulfonil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikbá 91 g 2,4-dimetoxi-5-metil-szulfonil-benzoesavat, 400 ml acetont, 130 ml vizet és 48,6 ml trietil-amint teszünk. A kapott oldatba 10 °C körüli hőmérsékleten 47,6 g klór-hangyasav-i-butil-észtert keverünk, az elegyet 40 percig keverjük, majd 0 °C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 58,8 g 1-cíklopentil-2-amino-metil-pirrolidint. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadék megjelenése után az oldatot állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 74 g nyersterméket kapunk, melynek olvadáspontja 198 °C. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml víz és 20 ml 40%-os nátrium-hidroxid elegyében. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben szárítjuk ; 47 g terméket kapunk. Az első nyersterméket és a második kristályosítással nyert terméket egyesítjük és feloldjuk 1300 ml vízben, mely 40 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavoldatot tartalmaz. Az oldatot 5 g faszénen szűrjük és a terméket újra kicsapjuk 45 ml 40%-os nátrium-hidroxid hozzáadásával. A kicsapódó gumi lassan kristályosodik. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk ; 95 g amidot kapunk. A kapott anyagot feloldjuk 2500 ml forró aceto-nitrilben, az oldatot szűrjük és hűtőszekrényben lehűtjük. A csapadékot szűrjük, leszívatjuk, kevés aceto-nitrillel majd vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 73 g (51%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 212 °C. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket beadhatjuk önmagában ismert módon előállított kapszulák, tabletták, granulátumok vagy injekciós oldatok formájában. Hordozóként a gyógyszerkészítmények előállításánál általában szokásos, a hatóanyaggal reakcióba nem lépő anyagokat, így például laktózt, magnézium-sztearátot, keményítőt, talkumot, cellulózt, levilitet, alkáli-lauril-szulfátokat vagy szacharózt alkalmazhatunk. Az alkalmazható napi dózis 50—750 mg egyszerre vagy több részletben beadva. A következő példákban a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények ismert módon való előállítását szemléltetjük. 56. példa Tabletták előállítása N-(l -ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid 100 mg szárított keményítő 20 mg laktóz 100 mg metil-cellulóz (1500 cps-es) 1,5 mg magnézium-sztearát 4 mg levilit 10 mg tablettánként. 57. példa Kapszulák előállítása N-(l-ciklopropil-metiI-2-pirrolidinil-metiI)-2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzamid 50 mg mikrokristályos cellulóz 50 mg metil-cellulóz (1500 cps-es) 1 mg magnézium-sztearát 5 mg talkum 2 mg kapszulánként. 58. példa Injekciós oldat N-(l-ciklopropil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid 40 mg 1 N sósavoldat 0,10 ml nátrium-klorid 14 mg 2 ml injekcióban. 59. példa Injekciós oldat N-(l-ciklopropil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzamid 100 mg 1 N sósavoldat 0,250 ml nátrium-klorid 8 mg 2 ml injekcióban. Tabletták előállítása céljából a választott hatóanyagot összekeverjük a keményítővel és laktózzal a fokozatos hígítás módszerét alkalmazva; a keveréket metil-cellulózzal granuláljuk. A levilitet, a magnézium-sztearátot és a talkumot préselés előtt adjuk a granulátumhoz. A metil-cellulóz helyettesíthető más megfelelő granulálószerrel, például etil-cellulózzal, polivinil-pirrolidonnal vagy keményítőpasztával is. Magnézium-sztearát helyett alkalmazhatunk sztearinsavat. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
