177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
35 177902 36 A terméket átkristályosítjuk 600 ml metanolból; az oldatot forrón szűrjük. Hütőszékrényben állni hagyjuk egy éjszakán át, majd a kristályokat szűrjük, kevés metanollal mossuk és szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 51 g (68%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 157 °C. 45. példa N-(l-ciklopropil-metil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-4--amino-5-metil-szulfamoil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 7,8 g 2-metoxi-4-amino-5-metil-szulfamoil-benzoesavat, 70 ml acetont, 10 ml vizet és 3 g trietil-amint teszünk. Az oldatot 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 4,3 g klórhangyasav-(i-butil)-észtert. Az elegyet háromnegyed órát keverjük 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten, majd cseppenként hozzáadunk 4,6 g l-ciklopropil-metil-3- -amino-pirrolidint. Két órát hagyjuk reagálni szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 70 ml vizet és 7 ml 40%-os nátrium-hidroxidot. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és a vizes fázist megsavanyítjuk 10 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavval. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk 15 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával; gumiszerű csapadék válik ki. A csapadékot dekantáljuk, és háromszor 30 ml vízzel dekantálva mossuk. A viszkózus maradékot forrón feloldjuk 90 ml i-propanol és 10 ml víz elegyében. Az oldatot forrón szűrjük, majd hűtőszekrénybe tesszük kristályosodni. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 5,8 g (50%) 177 °C olvadáspontú terméket kapunk. 46. példa N-(l-ciklopropil-metil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-4- -amino-5-etil-szulfonil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 64,8 g 2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzoesavat, 650 ml acetont és 25,2 g trietilamint teszünk. A szilárd anyagok teljesen feloldódnak, majd a trietil-amin só gyorsan kiválik. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 35 g klórhangyasav-(i-butil)-észtert. Az elegyet háromnegyed órát keverjük 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, majd cseppenként hozzáadunk 37 g l-ciklopropil-metil-3- -amino-pirrolidint. A reakciót két órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd az elegyhez 500 ml vizet adunk és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajat dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot forrón feloldjuk 500 ml dietil-karbonátban és az oldatot jégszekrénybe tesszük kristályosodni. A kristályokat szűrjük, kevés éterrel mossuk és szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk. 78 g cím szerinti terméket kapunk; olvadáspontja 71—72 °C. N-(l-ciklohexil-metil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-4--amino-5-etil-szulfonil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 7,8 g 2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzoesavat, 70 ml acetont, 10 ml vizet és 3 g trietil-amint teszünk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 4,1 g klór-hangyasav-(i-butil)-észtert. 0 °C-on keverjük háromnegyed órát, majd belekeverünk 6 g l-ciklohexil-metil-3-amino-pirrolidint. A reakciót további két órát folytatjuk szobahőmérsékleten, majd az elegyhez 80 ml vizet és 5 ml 40%-os nátrium-hidroxidot adunk. Ezután az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajat dekantáljuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd forrón feloldjuk 50 ml etilacetátban. Ezt követően hűtőszekrényben lehűtjük, a kristályokat kiszűrjük az oldatból, kevés etil-acetáttal mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 9,4 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 146 °C. A kitermelés 74%. 47. példa 48. példa N-(l-ciklohexil-metil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-4--amino-5-etíl'Szulfinil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverő vei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 8,5 g 2-metoxi-4-acetamino-5-etil-szulfinil-benzoesavat, 70 ml acetont, 10 ml vizet és 3 g trietil-amint teszünk. Az oldatot 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 4,2 g klór-hangyasav-(i-butil)-észtert. Az elegyet 45 percig keverjük 0 °C-on, majd belekeverünk 6 g l-ciklohexil-metil-3-amino-pirrolidint. 2 óra hosszat reagáltatjuk szobahőmérsékleten, hozzáadunk 50 ml vizet és az acetont, csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes maradékhoz 10 ml 40%-os nátrium-hidroxid oldatot és 50 ml vizet adunk, 5 órát melegítjük refluxhőmérsékleten, majd lehűtjük. A szuszpenziót kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk 70 ml forró etil-acetátban. A terméket hűtéssel kristályosítjuk, majd szűrjük. Kevés éterrel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 8,2 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 143 °C. Ezt másodszor is átkristályosítjuk 90 ml etil-acetátból; 6,8 g amidot kapunk, melynek olvadáspontja 146 °C. 49. példa N-(l-ciklopropil-metil-3-pirrolidinil)-2,4-dimetoxi--5-etil-szulfonil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 8,2 g 2,4-dimetoxi-5-etil-szulfonil-benzoesavat, 70 ml acetont, 10 ml vizet és 4,2 ml 0,726 g/cm3 sűrűségű trietil-amint teszünk. A kapott oldatot lehűtjük, és cseppenként 4,2 g klór-hangyasav-i-butil-észtert adunk hozzá, az adagolás közben hőmérsékletét 0 °C körül tartva. Az elegyet 45 percig tartjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
