177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
25 177902 26 így kidesztilláljuk a keletkezett metanolt. A reakciónak ebben a fázisában a reakcióelegyből kivett minta teljesen feloldódik híg ecetsavoldatban. A szuszpenzióhoz 500 ml vizet adunk, majd lehűtjük és szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, újra szuszpendáljuk 500 ml vízben és 50 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A kapott oldatot gázkorom jelenlétében szűrjük, és a szűrletet 150 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával meglúgosítjuk. A csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 123 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 225 °C. Az anyagot kétszer átkristályosítjuk 600 ml dimetil-formamid és 210 ml víz elegyéből; 93 g anyagot kapunk, mely egy kevés oldószert tartalmaz. A kristályokat újra feloldjuk 500 ml víz és 30 ml ecetsav elegyében és az oldatot faszénen szűrjük. A bázist a szűrletből 100 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammónia hozzáadásával csapjuk ki. A fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 80 g 232 °C olvadáspontú amidot kapunk. A kitermelés 50,5%. 32. példa N-( 1 -ciklohexil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4--amino-5-metil-szulfamoil-benzamid előállítása 2 literes, keverő vei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 58,5 g 2-metoxi-4-amino-5-metil-szulfamoil-benzoesavat és 585 ml acetont teszünk. Az elegyhez keverés közben 22,7 g trietil-amint adunk; a képződő gumiszerű csapadék lassan kikristályosodik. 45 perc keverés után a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és 24,4 g klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá cseppenként, az elegy hőmérsékletét az adagolás alatt 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten tartva. A reakcióelegyet 45 percig keverjük hőmérsékletét 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten tartva, majd hozzácsepegtetünk 45,5 g 1-ciklohexil-2-aminometil-pirrolidint. Az elegyet hidegen reagáltatjuk 30 percig, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A trietil-amin-hidroklorid csapadékot szűrjük és 100 ml acetonnal mossuk. A szerves oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml víz és 50 ml tömény sósav elegyében, a vizes fázist kétszer extraháljuk 250 ml melilén-kloriddal, majd az oldószert eltávolítjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk 70 ml 40%-os nátrium-hidroxiddal és a szuszpenziót kétszer extraháljuk 250 ml metilén-kloriddal. A szerves fázist kétszer mossuk 250 ml vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 400 ml i-propanolban, hozzáadunk 100 ml, körülbelül 5 n töménységű i-propanolos hidrogénkloridot és az elegyet hűtőszekrényben tartva a hidrokloridot kikristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, leszívatjuk, 300 ml acetonnal eldörzsöljük és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 76 g terméket kapunk, mely körülbelül 200 °C-on olvad bomlás közben. A kapott anyagot átkristályosítjuk 500 ml etanolból, hűtött helyiségben tartjuk 3 napon át, majd a fehér kristályokat szűrjük, leszívatjuk, kétszer mossuk 60 ml jeges etanollal és szárítószekrényben szárítjuk 30 majd 60 °C hőmérsékleten. 64 g hidrokloridot kapunk, mely 208 °C-on olvad bomlás közben. N-(l-ciklohexil-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzamid előállítása 500 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 25,9 g 2-metoxi-4-amino-5- -etil-szulfonil-benzoesavat, 40 ml vizet, 200 ml acetont és 13,9 ml 0,726 g/cm3 sűrűségű trietil-amint teszünk. Az oldatot 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és belecsepegtetünk 10,9 g klórhangyasav-etilésztert. Az elegyet 40 percig keverjük 0 °C körüli hőmérsékleten, majd cseppenként hozzáadunk 19,6 g l-ciklohexil-metil-2-aminometil-pirrolidint. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd állni hagyjuk. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml víz és 25 ml ecetsav elegyében és az oldatot növényi szénen szűrjük. A szűrletet meglúgosítjuk 100 ml 40%-os nátrium-hidroxiddal, a képződött csapadékot szűrjük, bő vízzel mossuk és nedvesen feloldjuk 230 ml forró acetonban. A forró oldatot növényi szénen szűrjük és a szűrletből kikristályosítjuk a csapadékot, melyet szűrünk, leszívatunk, kevés acetonnal mosunk és szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítunk. 25 g (57%) 155 °C olvadáspontú anyagot kapunk. 33. példa 34. példa N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinil)-2-metoxi-4-amino-5--metil-szulfinil-benzamid előállítása a) 2-Metoxi-4-amino-5-metiltio-benzoesav előállítása 6 literes, keverővei, hőmérővel, visszafolyó hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 3600 ml metanolt teszünk és részletekben hozzáadunk 495 g káliumot. Az elegy hőmérséklete 60 °C-ra emelkedik és a kálium teljesen feloldódik. Ezután az elegyhez 367 g 2-metoxi-4-amino-5-tiociano-benzoesav-metilésztert adunk és hozzácsepegtetünk 280 ml 2,28 g/cm3 sűrűségű metil-jodidot. Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét 55 és 60 °C között tartjuk, majd az adagolást befejezve forrásig hevítjük, ezután 15 °C-ra hűtjük és kiszűrjük az ásványi sókat. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot feloldjuk 1500 ml vízben; a kapott oldatot növényi szénen szűrjük és a szűrletet pH = 2—3-ra savanyítjuk meg sósavval. A képződő csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 260 g (81%) 143 'C olvadáspontú anyagot kapunk. b) 2-Metoxi-4-acetamido-5-metiltio-benzoesav előállítása 2 literes, keverővei, hőmérővel, visszafolyó hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 260 g 2-metoxi-4-amino-5-metiltio-benzoesavat és 520 ml ecetsavat teszünk. Az elegyhez lassan hozzáöntünk 123 ml 1,082 g/cm3 sűrűségű ecetsavanhidridet; a hőmérséklet 40 °C- ra emelkedik. A reakcióelegyet másfél óra hosszat 85 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és 1000 g jég és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
