177900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7-béta-malonamido-3-[(1-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil]-1 detia-1-oxa-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
11 177900 12 4. példa (1) 212 mg a-(difenil-metoxi)-karbonil-a~(3-tienil)-ecetsav 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 79 ul trietil-amint és 49 p.1 oxalil-kloridot adunk jeges hűtés közben, és az elegyet 20 percig kevertetjük, így a megfelelő savhalogenidet kapjuk. 150 mg 7ß-amino-7a-metoxi-3-(l-tia-3,4-diazol-2-il)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 2 ml diklór-metánnal készült oldatához 36 pd piridint adunk, majd jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk az előbb készített savhalogenidet, és az elegyet 20 percig kevertetjük. Utána etil-acetáttal extraháljuk, 2 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett gyomáson bepároljuk. A maradékot 10 g 10% vizet tartalmazó szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztítva 235 mg 7a-metoxi-7ß-[a-(3-tienil)-a-(difcnil-metoxi)-karbonil-acetamido]-3-(l-tia-3,4-diazol-2-il)-tiometil-l-detia-l-oxa -3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter t kapunk. (93% kitermelés.) Az infravörös spektrum adatai: vTMxc‘3 3390, 3310, 1785, 1720, 1700 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: S§ssCIs 3,42s2H, 4,20ABq(14Hz)lH, 4,47brs2H, 4,55ABq(14Hz)lH, 4,87slH, 5,00slH, 6,92s2H, 8,92slH. (2) 235 mg előbbi (1) részben előállított termék 1,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 1 ml anizolt és 0,5 ml trifluor-ecetsavat adunk 0 °C-on keverés közben, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órát kevertetjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel mosva 140 mg 7a-metoxi-7 ß-[a-karboxi-a-(3- -tienil)-acetamido]-3-(l-tia-3,4-diazol-2-il)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. (98% kitermelés.) Olvadáspont: 110 °C felett. Az infravörös spektrum adatai: vJ}“lo! 3275, 1785, 1710 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: Sgü+D’° 3,47s3H/2, 3,52s3H/2, 4,00d(14H)lH, 4,32d(14Hz)lH, 4,50brs3H, 5,10slH, 9,43slH. 5. példa Az 1—4. példák termékeit feloldjuk 0,001 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, és antibakteriális aktivitást mérünk a keletkezett nátriumsókból. Escherichia coli H.-val szemben 1,0 mikrogramm/mlnél alacsonyabb minimális inhibitor koncentrációt észlelünk. 6. példa (1) 234 mg a-p-(terc-butoxi)-fenil-a-(terc-butoxi)-karbonilecetsav 2 ml metilén-kloriddal készült oldatához 65 ul trietil-amint és 40 pl oxalil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 2 óra hosszat 20 °C-on keverjük. Ezután az oldathoz hozzáadjuk 127 mg 7a-metoxi-7 ß-amino-3-(l-tia-3,4-diazol-2-il)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefem-4-karbonsav-terc-butilészter 3 ml metilén-kloriddal készült, 38 p.1 piridint tartalmazó oldatát, és 30 percig — 15 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, 2 n sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 141 g (64%) 7a-metoxi-7ß-[a-p-(terc-butoxi)-fenil-a-(terc-butoxi)-kar~ bonil-acetamido]-3-(l-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil-l-detia-1 -oxa-3-cefem-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Infravörös spektruma: vTM“3 1790 cm-1. (2) 100 mg 7 ß-[a-p-(terc-butoxi)-fenil-a-(terc-butoxi)-karbonil-acetamido]~7a-metoxi-3-(l-tia-3,4-diazol-2-il)-tiometil-1 -detia-1 -oxa-3-cefem-4-karbonsav-terc-butilészter 1 ml anizollal készült oldatához 150 mg alumínium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 60°-ig 0 °C-on keverjük, majd 2%-os sósavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva 49 mg terméket kapunk, amely a 3. példa termékével azonos. 7. példa (1) A 6. példában leírtakkal azonos módon 208 mg a-p-metoxi-metoxi-fenil-a-benziloxi-karbonil-ecetsavat 33 ul oxalil-kloriddal és 54 p.1 trietil-aminnal —15 °C-on 10 percig keverés közben reagáltatunk. Ehhez az oldathozhozzáadjuk 116 mg7a-metoxi-7 ß-amino-3-(l-tia-3,4- diazol-5-il)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefem-4-karbonsav-benzilészter 2 ml metilén-kloriddal készült, 31 mg piridint tartalmazó oldatát, és a reakcióelegyet 30 percig — 15 °C-on keverjük. Ezután az elegyet szárazra bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk, 2 n sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, így 168 mg (78%) 7a-metoxi-7 ß-(a-p-metoximetoxi-fenil-a-benziloxi-karbonil-acetamido)-3- -(l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefem-4- -karbonsav-benzilésztert kapunk olaj alakjában. Infravörös spektruma: 1785 cm-1. (2) Az (1) pontban kapott 100 mg terméket a 6. példa (2) pontjában leírt módon 150 mg alumínium-kloriddal 1 ml anizolban 30 percig reagáltatva 43 mg terméket kapunk, amely a 3. példa termékével azonos. Szabadalmi igénypont Eljárás az I általános képletű 7<x-metoxi-7 ß-malonamido-3-[(l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-l-detia-l-oxa-3- -cefem-4-karbonsav-származékok és sóik előállítására — ebben a képletben Ar 2- vagy 3-tienil-csoportot vagy fenil-csoportot, vagy adott esetben hidroxil-csoportján védett p-hidroxi-fenil-csoportot jelent, és a védőcsoport előnyösen kevés szénatomos alkil-csoport, kevés szénatomos alkoxialkil-csoport, alkoxi-benzil-csoport vagy difenil-alkil-csoport, —COB1 és —COB2 adott esetben védett karboxil-csoportokat jelentenek, és a védőcsoportok kevés szénatomos alkil-, alkoxi-benzil-, benzil- vagy difenil-alkil-csoportok, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
