177900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7-béta-malonamido-3-[(1-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil]-1 detia-1-oxa-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
7 177900 8 enyhe redukáló körülmények között (például savval és ónnal, cinkkel, króm(II)-sóvaI vagy hasonlókkal) vagy katalizátor (például platina, palládium, nikkel) jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, vagy nátrium(I)-ditionitos redukcióval hasíthatok a megfelelő szabad savvá. iii) Benzil-, metoxi-benzil-, metil-benzil-, dimetoxi-benzil-, terc-alkil-, tritil-, diaril-metil-, ciklopropil-metií- és szulfonil-etil-észterek szolvolitikus reakcióval hasíthatok szabad savvá valamilyen savval (például ásványi savval, Lewis-savval, szulfonsavval, erősen savas karbonsavval) reagáltatva, szükség esetén valamilyen kation-megkötő (például anizol) jelenlétében. iv) Fenacil-, etinil- és p-hidroxi-3,5-di-terc-butil-benzil-észterek valamilyen bázissal vagy más nukleofil reagenssel kezelve hasíthatok szabad savvá. Erősen reakcióképes fenacil-észterek fénybesugárzással hasíthatok karbonsavvá. (5) Az Ar szubsztituens fenolos csoportján levő védőcsoport eltávolítása: — A védőcsoportok eltávolítását a következőképpen végezzük : i) Észterek és éterek (különösen benzil-éterek és ahelyzetben oxigéntartalmú csoportot tartalmazó éterek), amint már fentebb említettük, valamilyen savval (például ásványi savval, Lewis-savval, erősen savas karbonsavakkal, szulfonsavval, előbb említett egyéb savakkal) kezelve hasíthatok, szükség esetén valamilyen kationmegkötő (például anizol) jelenlétében. Hidrolitikus körülmények is alkalmazhatók. ii) Benziloxi-karbonil-észterek vagy benzil-éterek katalizátor (például platina, palládium vagy nikkel) jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel hasíthatok. Ez az (5) típusú reakció néha az említett (4) reakcióval egyidejűleg megy végbe. Ilyen esetek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. (6) I általános képletű vegyületek sóinak képzése: — Szabad karboxil-csoporttal vagy fenolos hidroxil-csoporttal rendelkező I általános képletű vegyületek sóit szokásos módon képezzük valamilyen szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatva, általában a két reakciópartner elegyítésével. Az (1)—(6) reakciók mindegyike körülbelül —30 C- tól 100 °C-ig, előnyösen —20 °C-tól 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezhető. Az oldószer tetszés szerint lehet halogénezett szénhidrogén (például diklór-metán, kloroform, diklór-etán, triklór-etán, klór-benzol), éter (például dietil-éter, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, anizol), keton (például aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, ciklohexanon, acetofenon), észter (például etil-acetát, butil-acetát, metil-benzoát), nitro-szénhidrogén (például nitro-metán), nitril (például acetonitril, benzonitril), amid (például formamid, acetamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid), szulfoxid, sav (például hangyasav, ecetsav), bázis (például butil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, kinolin), alkohol (például metanol, etanol, pentanol, benzilalkohol), víz és hasonló szokásos oldószer, ha alkalmas. Két vagy több említett oldószer elegye is használható. A reakció szükség esetén gyorsítható nedvesség kizárása mellett iners gáz alatt végzett keveréssel. A kívánt termékek a reakcióelegyből úgy különíthetők el, hogy az alkalmazott oldószert, az elreagálatlan reakciópartnereket, melléktermékeket és egyéb szennyezéseket szokásos bepárlással, extrakcióval, adszorpcióval, eluálással, mosással, kromatografálással, átkristályosítással és hasonló módszerekkel távolítjuk el. A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példák szemléltetik. Ezek semmiképp sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Az alkalmazott rövidítések a szakterületen elfogadottak. 1. példa (.1) 375 mg a-[4-(p-metoxi-benziloxi)-fenil]-a-(p-metoxi-benziloxi-karbonil)-ecetsav 5 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját —15 °C-on nitrogénatmoszférában kevertetjük. Hozzáadunk 90 pl trietil-amint és 55 pl oxalil-kloridot, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük jeges hűtés közben, utána hozzáadjuk 228 mg 7a-metoxi-7 (i-amino-3-(2-metil-l-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil-1 -detia-1 -oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 52 pl piridint tartalmazó 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, 30 percig kevertetjük jeges hűtés közben, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, mossuk 2 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és újra vízzel, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, így 212 mg 7a-metoxi-7ß-{a-[4-(p-metoxi-benziloxi)-fenil]-a-(p-metoxi-benziloxi-karbonil)-acetamido}-3-(2-metil-l-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil-l-detia-l-oxa-3- -cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. (52% kitermelés). Az infravörös spektrum adatai: 3405, 3320, 1783, 1717, 1605, 1583 cm“1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: STM®3 2,64s3H, 3,44s3H/2, 3,46s3H/2, 3,79s6H, 4,18ABq (13Hz)lH, 4,52ABq(13Hz)lH, 4,52brs2H, 4,58slH, 4,96s2H, 5,02slH, 5,12s2H. (2) 212 mg (1) pont szerint előállított termék 2 ml diklór-metánnal készült oldatához 1 ml anizolt és 0,5 ml trifluor-ecetsavat adunk 0 °C-on, nitrogénatmoszférában, keverés közben, és az elegyet 0 °C-on 30 percig kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel mosva 110 mg 7a-metoxi-7 ß-[a-(p-hidroxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-3-(2-metíl-l-tia-3, 4-diazol-5-il)-tiometiI-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsavat kapunk 94%-os kitermeléssel. Olvadáspont: 118 °C (bomlás). Az infravörös spektrum adatai: 3380, 2570, 1781, 1719, 1613, 1514 cm'1. Az ultraibolya spektrum adatai: )S°H 227 mp (e=14 160), 275,5 mp (ell 800). [a]D= —40,0 :t 1,5° (c=0,547; metanol). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: ^o-NaHco, 2,68s3H, 3,443H/2, 3,50s3H/2, 3,92ABq( 14Hz) 1H, 4,42ABq(14Hz)lH, 4,45brs2H, 5,08slH, 6,83A2B2(8Hz)2H, 7,25A2B2 (8Hz)2H. 2. példa (1) 268 mg a-(3-tienil)-a-(difenil-metoxi-karbonil)-ecetsav 4 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 79 pl trietil-amint és 49 pl oxalil-kloridot adunk jeges hűtés közben, és az elegyet 20 percig kevertetjük, utána 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
