177900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7-béta-malonamido-3-[(1-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil]-1 detia-1-oxa-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
3 î 177900 4 jában szokásos, általában legfeljebb 20 szénatomot tartalmazó védett karboxil-csoportok. —COB1 és —COB2 esetében ugyanabban a molekulában lehetnek azonosak vagy különbözők. Általában a védőcsoportokat az I általános képletű vegyületek szintézisének bármely szakaszában eltávolitva szabad karboxil-csoportokat kapunk vagy ezek sóit. Ennélfogva a karboxil-védőcsoportok szerkezete széles körben változhat a találmány lényegének megváltoztatása nélkül. Más szóval, ezek szerkezete a védésen, védőcsoport-eltávolításon és esetleg sóképzésen kívül semmilyen speciális jelentőséggel nem rendelkezik. A —COB1 és —COB2 esetén említett védett karboxilcsoportokra példák az ezekkel képzett észterek (tetszés szerint szubsztituált 1—5 szénatomos alkil-észterek, például metil-, etil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, terc-pentil-észterek; aralkil-észterek, például benzil-, metoxi-benzil-, difenil-metil-észter; és egyéb könnyen eltávolítható alifás észterek; sók, beleértve az alább megadott, gyógyszerészetileg elfogadható sókat, vagy reagáltatásra vagy tisztításra alkalmas sókat is. Az olyan I általános képletű karbonsavak — ahol —COB1 és/vagy —COB2 jelentése karboxil-csoport — gyógyszerészetileg elfogadható sói alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (például magnézium-, kalcium- és alkanoiloxi-kalciumsók), és szerves bázisokkal (például prokainnal, xilokainnal, dimetil-anilinnel,trietil-aminnal és diciklohexil-aminnal) képzett sók. Egyes karboxil-védőcsoportok a termékek felszívódási és kiürülési tulajdonságait módosítják. Ilyen esetekben ezek főként a 3-Iaktám antibiotikumok előállításánál a hatóanyagok esetében szokásos ismert csoportok lehetnek. Ilyen csoportok például az emésztőszervek által történő felszívódás befolyásolására alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható észtereket képző alábbi csoportok; ftalidil-, acetoxi-metil-, acetoxi-etil-, propioniloxi-etil-, pivaloiloxi-metil-, indanil-, fenil-, tolil-, dimetil-fenil-, metoxi-fenil-, metoxi-karboniloxi-etil-, etoxi-karboniloxi-metil-, fenacil-észterek és hasonlók. Az R szubsztituens hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-csopott. Előnyös rövid szénláncú alkil-csoport valamely 1—3 szénatomos alkil-csoport, például metil-, etil-, propil- és izopropil-csoport. Az I általános képletű vegyületeket embereknek vagy állatoknak parenterálisan általában sókként adják be. Legelőnyösebb sók a nátrium- vagy kálíumsók, vagy a gyógyszerészetileg elfogadható szerves bázisokkal, például prokainnal vagy xilokainnal képzett sók. A sóképzőt biztonság, oldhatóság stb. szempontjából választjuk meg. Az I általános képletű vegyületek erős antibakteriális szerek számos Gramm-pozitív és Gramm-negatív baktériummal szemben, és humán gyógyszerekként, állatgyógyászati szerekként és fertőtlenítőszerekként használhatók. Az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmasak parenterális beadásra. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése p-aciloxi-fenil-csoport, könnyen hidrolizálnak szérum jelenlétében, így a megfelelő p-hidroxi-fenilvegyületekkel azonos antibakteriális hatást mutatnak. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben —COB1 és —COB2 jelentése jól védett karboxil-csoport, az I általános képleten belül vagy kívül eső, védőcsoportot nem tartalmazó antibakteriális vegyületek előállítására alkalmasak. Az I általános képletű vegyületek közül a gyógyszerészetileg elfogadható észterek általában alkalmasak enterális beadásra. Az I általános képletű vegyületeket rendszerint szájon át vagy parenterálisan adjuk be embereknek vagy állatoknak az erre érzékeny baktériumok által okozott fertőző betegségek megelőzésére vagy gyógyítására körülbelül 0,05—100 mg/testsúlykilogramm napi dózisban. Az adag növelhető vagy csökkenthető a fertőző baktériumtól, a beadás gyakoriságától vagy a beteg állapotától függően. Az I általános képletű vegyületek a szakterületen szokásos számos enterális vagy parenterális adagolási formában adhatók be, önmagukban, vagy egyéb hatóanyagokkal vagy hordozókkal keverve. A gyógyszerkészítmények lehetnek 0,01—99% hatóanyagot és valamilyen szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozót tartalmazó keverékek. Az I általános képletű vegyületeket oldjuk, diszpergáljuk vagy szuszpendáljuk a hordozóban. Elkészíthetők egységdózis formájában is. Az I általános képletű vegyületek általában olyan oldatként adhatók be, amelyet egy fiolában közvetlenül felhasználás előtt készítünk el. Adhatók oldatként, injekcióként, kenőcsként, tablettaként, porként, kapszulaként, és adalékanyagokat és hígítókat tartalmazó hasonló készítményként. Előállítás : (1) Acilezés: Egy II általános képletű amin vagy ennek reakcióképes származéka egy III általános képletű aril-malonsavval vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatva az [A] reakcióvázlat szerint egy I általános képletű vegyületet ad — ahol AR, —COB1, —COB2 és R jelentése az előbb megadottakkal azonos. A II általános képletű amint a 49 — 133,594 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint állítjuk elő. Ennek reakcióképes származékai olyan származékok, amelyeknek 7-helyzetű aminocsoportját előzetesen szokásos módon szilil-(például trimetil-szilil-, metoxi-dimetil-szilil-), sztannil- (például trimetil-sztannil-), karbonil-, alkenil- (például acetonnal, acetil-acetonnal, etil-acetoacetáttal, acetoacetonitrillel, acetoacetamiddal, acetoacetaniliddel, ciklopentadienonnal, acetil-butirolaktonnal képzett enamin) vagy alkilidén- (például 1-halogén-alkilidén-, 1-halogén-aralkilidén-, 1-alkoxi-l-fenoxi-alkilidén-) származékká, vagy valamilyen savaddíciós sóvá (például ásványi savval, karbonsavval, szulfonsavval képzett sóvá) alakítottuk. A III általános képletű aril-malonsav ismert vegyületekből állítható elő szokásos módon, például az 51 — 1489 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, a 2,451.931 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat, a Journal of the American Chemical Society 59,1901 (1937) és 91,2127 (1969) módszere szerint. A —COB! csoport valamelyik említett védett karboxil-csoport lehet. A III általános képletű aril-malonsav reakcióképes származékai savanhidridek, savhalogenidek, reakcióképes észterek, reakcióképes amidok, azidok és a hasonló funkciós származékok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
