177892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás malonil-karbamid-komplexek előállítására
9 177892 10 tása és toxicitása jelentős mértékben eltér az alkotórészeik hatásától. Figyelemre méltó eredményeket kaptunk, amikor a komplexekben kémiailag kötött valamely alkotórész teljes mennyisége és a különálló vegyületként jelenlevő illető alkotórész mennyisége alapján végeztük az összehasonlító teszteket. Rendkívül nagy dózisok kivételével a komplexek nem váltanak ki önmagukban ájulást. Ez önmagában már rendkívül fontos jellemző, ha összehasonlítjuk az azonos mennyiségű, de kémiailag nem-kötött fenobarbitál hatásával vagy a fenobarbitál és a komplexek N,N-diszubsztituált alkotórésze keverékének hatásával. Hasonló módon, igen nagy dózisszintig megmarad az állat izomtónusa a komplex vegyület beadásakor, szöges ellentétben az egyes N-szubsztituálatlan-barbiturátok beadásával, amikor teljes ájulás és ernyedtség következik be. Igen nehéz a tremor-ellenes hatások farmakológiai vizsgálata, mivel egyetlen ismert vegyület sem képes az állatokban olyan típusú tremort kiváltani, mint amilyen az alkoholista embereknél tapasztalható. A klinikai kipróbálások azonban azt mutatták, hogy a fenti komplex vegyületek igen kedvezően alkalmazhatók trankvillánsként a tremor leküzdésére, elsősorban annak következtében, hogy a beteg nem veszíti el eszméletét, és a hozzászokás esélye minimális. Farmakológiai hatás vizsgálata A- 3. példa szerint előállított 5. számú komplex vizsgálatát elvégezve az alábbi eredményeket kapjuk. a) Akut toxicitás vizsgálata (LDí0) Az orális akut toxicitás értékét egereken vizsgáltuk; ellenőrzéshez 10 állatot használtunk ; az álla teástól 3 óráig megvontuk az eledelt, majd 48 óra hosszat ellenőriztük őket. A vizsgálati anyagot nyelőcsövén át adtuk be. Az állatok két vagy három eltérő dózist kaptak, azzal a céllal, hogy a toxikus hatást megállapítsuk; ezt követően egy második állatcsoportnak kiegészítő dózisértékeket adtunk be. A toxicitás értékét Behrens and Karber, Arch. F. Exp. Path. Pharm., 177, 379 (1935) szerint vizsgáltuk. Az akut toxicitás értéke (LD50) egereken 4607 mg/kgnak bizonyult. b) Görcsoldó hatás vizsgálata I. Elektrosokk vizsgálat 22—26 g súlyú himegerekből álló 10-es csoportnak a vizsgálati komplexet orálisan beadjuk, majd ezt követően 1 órával az állatokat maximális értéknél alacsonyabb erősségű elektromos sokknak (50 mA, 40 ciklus/sec, 11 milisec/ 0,2 sec) vetjük alá. A művelethez szaruhártya elektródokat alkalmazunk. A tónusos feszülés kialakulását vagy ennek hiányát, ennek időtartamát, a klonusos görcsök fellépését vagy ezek kimaradását, továbbá ezek időtartamát vizsgáljuk. A tónusos feszüléssel szemben mutatott védőhatást a kontroli-állatoknál mért eredményekhez viszonyítjuk, és %Amn fegeásük ki.. A mért EDjq értéke 135 mg/kg volt. II. Sztrichnin vizsgálat 15 perc eltelte után a fenti egereknek szubkután 1,5 mg/kg sztrichninszulfátot adunk. A sztrichnin-injekció beadását követő 1 óra elteltével ellenőrizzük és értékeljük az életben maradt állatok számát. Az ED50 értékét a védőhatás/10 g dózis-görbe viszonyából állapítjuk meg. Az ED50 azt a dózisértéket jelöli, amelynek beadása után a sztrichnin által előidézett pusztulás vagy tónusos feszülés 50%-kal csökkenthető. A mért ED50 értéke 215 mg/kg volt. c) Az alkoholhatás felerősítésének vizsgálata Az alkoholhatás felerősítését vizsgáltuk egereken pszichoszedatív gyógyszerek beadását követően. A vizsgálatokhoz a szedatív gyógyszerek 3 csoportját, valamint a 3. példa szerint előállított vegyületet alkalmaztuk. Azt tapasztaltuk, hogy a beadott klórpromazin, fenobarbital és oxazapám csökkentik az állatok mozgékonyságát, érdeklődését, és rontják az egyensúlyérzéket. Ez a kedvezőtlen hatás nem lép fel a vizsgált komplex-vegyület beadása esetében. Az egerek magatartását az alkohol hatása alatt, továbbá a fenti gyógyszerek ezt követő beadása után vizsgáltuk. Azt tapasztaltuk, hogy az állatok mozgékonysága nem csökkent a komplex beadása után, abban az esetben sem, ha a vegyületet 400 mg/kg dózis-értékben adtuk be. Az állatok érdeklődése és egyensúlyérzéke gyakorlatilag változatlan maradt. Alkohol beadását követően az állatok magatartása nem változott, egyedül az igen magas, 400 mg/kg dózis esetében volt az egyensúlyérzés csökkenése érzékelhető. A vizsgált vegyület az alkohol hatását tehát nem erősíti fel. < Az (I) általános képletű vegyületeket akár önmagukban, akár pedig a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon előállított gyógyszerkészítmények alakjában adhatjuk be a betegeknek. Gyógyszerkészítményként tablettát, drazsét, kapszulát, ampullákban kiszerelt befecskendezhető oldatokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyszerkészítményben a vivőanyag például ke- j ményítő, laktóz, magnézium-sztearát, talkum, zselatin, steil (pirogén anyagoktól mentes) víz lehet. Alkalmazhatunk továbbá szuszpendáló, emulgeáló, diszpergáló szereket vagy ízesítő anyagokat. Célszerűen egységnyi dózisú tablettát, kapszulát vagy ampullát használunk, és az egyes dózisegységek 50— 500 mg, célszerűen 100—300 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. Az 1. és 2. táblázatban felsorolt kiindulási vegyületeket az A—E példákban ismertetett módszerekkel állítjuk elő. AJ példa 5,5-Diallil-N-(3'-n-butoxi-2'-karbamoiloxi-propil)-malonil-karbamid és 5,5-diallii-N,N'-di-(3'-n-butoxi--2'-karbamoiloxi-propil)-malonil-karbamid 23 g 5,5-diallil-maionil-karbamid-nátriumot és 21 g l-klór-3-butoxirpropán-3-ol-karbamátot elegyítünk keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
