177883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-(2-furoil)-piperazin-1-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítására
9 177883 10 elő. Ezeknek a dihalogén-vegyületeknek az előállítását a 3,511.836 és a 3,669.968 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint Curd és mtsai írják le a Jour, Chem. Soc. (London), 777 (1947) és 1759 (1948) irodalmi helyeken. Az (V) általános képletű új közbenső vegyületek előállításánál a fenti 2,4-dihalogén-kinazolinok egyikét a megfelelő ciklusos imiddel, primer amiddal vagy uretánnal reagáltatjuk a reakcióval szemben közömbös szerves oldószerben és valamely erős bázis, például nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kalcium-hidrid, nátrium-metoxid, kálium-etoxid, lítium-butoxid vagy butillítium jelenlétében vízmentes reakciókörülmények között. A reakció lejátszódása után az (V) általános képletnek megfelelő vegyületet a szakterületen ismert módszerekkel, például a reakcióelegynek felesleges mennyiségű hideg vízbe vagy híg savba való öntésével kicsapjuk, szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk, így az említett terméket kapjuk. Híg savba való öntést előnyösen amid vagy uretán alkalmazása esetén célszerű végezni. Alkalmas ciklusos imid a ftálimid lehet. Előnyös primer amidok a formamid, a C6H5CONH2 és CH3CONH2. Előnyös uretán a C2H5OCONH2 általános képletnek megfelelő vegyület. A reakcióval szemben közömbös szerves oldószerek példáiként az N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetilacetamidot, N-metilpirrolidont, etilétert, tetrahidrofuránt, 1,2-dimetoxietánt, dimetil-szulfoxidot, toluolt és a benzolt említjük meg. Előnyösen alkalmazott ilyen reakcióval szemben közömbös szerves oldószer az N,N-dimetil-formamid és a tetrahidrofurán. Az (V) általános képletű új közbenső termékek előállításánál előnyösen nátrium-hidridet alkalmazunk erős bázisként gazdaságossági szempontokat és e bázis hatásosságát figyelembe véve. A mólarány az erős bázis és a 2,4-dihalogén-kinazolin között legalább 1:1, rendszerint azonban 1: 1 és 2: 1 között változik. A reakció tág hőmérséklethatárok között megy végbe, előnyösen azonban 0 C° és 150 C°, elsősorban pedig 65 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció 0 C° alatt rendkívül lassú, 150 C° felett pedig nem kívánt melléktermékek keletkeznek. A reakciósebesség nagyobb magas hőmérsékleten, a szükséges reakcióidő a hőmérséklettől, a reakcióban részt vevő anyagok természetétől és az oldószertől függően változik. A reakció általában 2—24 óra alatt teljessé válik. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. 1. példa 4-benzilamino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin Egy 200 ml-es háromnyakú gömblombikba beviszünk 6,48 g (0,025 mól) 2,4-diklór-6,7-dimetoxi-kinazolint és 104 ml tetrahidrofuránt. A gömblombikot olajfürdővel fűtjük, és a hőmérsékletet 70 C°-on tartjuk. A lombikba ezután beviszünk 2,68 g (0,025 mól) benzilamint és a keletkező elegyet keverés közben 1 óra hosszat melegítjük. Ezután további 2,68 g benzilamint adunk az elegyhez és a melegítést még 1 óra hosszat folytatjuk, majd újabb 2,68 g benzilamint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet további 2 óra hosszat melegítjük, utána még melegen szűrjük a kicsapódott benzilamin-hidroklorid eltávolítása érdekében. A szűrletet fele térfogatra betöményítjük, a koncentrátumhoz 2 térfogatnyi hexánt adunk, és a keletkező elegyet lassú ütemben 30 percig keverjük a granulálódás elősegítése érdekében. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, ily módon 6,0 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 190— 195 C°. A szerkezetet mágneses magrezonancia-spektrummal (NMR) és tömegspektroszkópiásan valószínűsítjük. 2. példa 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-benzilamino-6,7--dimetoxi-kinazolin Egy 200 ml-es gömblombikba, amely hőmérővel, viszszafolyató hűtővel és szárítócsővel van felszerelve, beviszünk 66 ml izoamilalkoholt és 6,0 g (0,018 mól) 4- -benzilamino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinolint. Az elegyhez hozzáadjuk 3,6 g (0,020 mól) l-(2-furoil)-piperazin 50 ml izoamilalkohollal készített oldatát. Az elegyet ezután visszafolyatás közben (130 C°) 4 óra hosszat melegítjük, utána 20 C°-ra lehűtjük, szűrjük, etiléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk. Ezt a sót szabad bázissá alakítjuk oly módon, hogy 150 ml meleg metanolban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 1,3 g nátrium-metoxidot. A reakcióelegyet ezután 10 percig 50 C°-on keverjük, utána 20 C°-ra hűtjük, hozzáadunk 100 ml vizet, majd 100—100 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kivonatokat szárazra pároljuk, és így 6,0 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 220—225 C°. Abban az esetben, ha a reakciót 80 C°-on 24 óra hoszszat kivitelezzük, lényegében változatlan eredménnyel kapjuk a terméket. A reakciót megismételjük, de oldószerként karbitolt (dietilénglikol-monoetiléter) használunk, és az elegyet 200 C°-on melegítjük 20 percig vagy 50 C°-on 48 óráig; a cím szerinti vegyületet hasonló mennyiségben kapjuk. 3. példa 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin (Prazozin) Egy Paar palackba beviszünk 1,0 g (2,1 mmól) 2-[4- -(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-benzilamino-6,7-dimetoxi-kinazolint és 15 ml etanolt. Ezután körülbelül 5 ml vizet adunk az elegyhez a zavarosodási pont eléréséig, majd 400 mg, szénre felvitt palládium-katalizátort (50% nedvesség) viszünk az edénybe. A keletkező elegyet egy Paar hidrogénező készülékben 3,5 atmoszféra nyomáson 18 óra hosszat rázzuk, utána szűrjük, és a szűrletet 50 ml kloroform hozzáadása útján szuszpenzióvá alakítjuk, majd újból szűrjük. A szűrletet vákuumban 10 ml-re betöményítjük, 15 percig granuláljuk és szűrjük. Ily módon 450 mg (56%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 263—265 C°. A vegyületet vékonyréteg-kromatográfiás úton szilikagél lapokon (95:5 arányú etilacetát/dietilamin oldószer-rendszer) és összehasonlító infravörös spektrummal azonosítjuk, és megállapítjuk, hogy azonos a prazosinnal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
