177883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[4-(2-furoil)-piperazin-1-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítására
3 177883 4 razin-1 -il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet 1—2 mól (III) képletű vegyülettel reagáltatunk, a reakcióval szemben közömbös szerves oldószerben 50 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletben X jelentése klór- vagy brémaion, R3 hidrogénatom és R-4 jelentése —CH2C6H5, —COC6H5, —COOC^Hj vagy —COCH3 képletű csoport, vagy R3 és R4 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy ftálimido-csoportot alkot. Az előnyös hőmérséklettartomány a találmány szerinti eljárás foganatosításánál 80 C°-tól 130 C°-ig terjed. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárást olyan (II) általános képletű és (III) képletű vegyületek reagáltatása útján kivitelezzük, ahol a (II) általános képletben X a megadott jelentésű, R3 hidrogénatom és R4 jelentése —CH2C6H5 képletű csoport, akkor a reakcióban részt vevő anyagokat előnyösen mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakció eredményeként (IV) általános képletű közbenső vegyületet kapunk, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, majd ezt a közbenső vegyületet katalitikus hidrogenolízissel végtermékké alakítjuk. Előnyös katalizátor a hidrogenolízisnél a palládium. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárást olyan (II) általános képletű vegyületből kiindulva végezzük, amelyben R3 és R4 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, ftálimido-csoportot alkot, ugyancsak előnyös,ha a reakcióban részt vevő anyagokat mólegyenértéknyi mennyiségben reagáltatva állítjuk elő a (IV) általános képletű közbenső terméket. Ebben az esetben a közbenső terméket 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a végtermék kialakítása végett, amelyet (a) hidrolízissel vagy (b) mólegyenértéknyi hidrazinnal való reakcióval érünk el, a reakcióban részt vevő anyagokkal szemben közömbös szerves oldószerben. Az elsősorban előnyös hőmérséklet a (IV) általános képletnek megfelelő közbenső termékek hidrolízissel vagy hidrazinnal történő reagáltatással való továbbkezelésére a 20 C°-tól 50 C°-ig terjedő tartományban van. Abban az esetben, ha hidrolízist alkalmazunk, akkor azt előnyösen hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav jelenlétében végezzük. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárást olyan (II) általános képletű vegyületből kiindulva végezzük, ahol R3 hidrogénatom, R4 pedig —COC6H5 vagy —COOCjHj képletű csoport, akkor a végtermék hidroklorid- vagy hidrobromid-addíciós sói közvetlenül előállíthatok. Ez utóbbi esetben előnyös, ha 1 mól (II) általános képletű vegyületet két mól (III) képletű vegyülettel reagáltatok. A találmány szerinti eljárás végtermékéről, a prazosinról újabban kimutatták, hogy terápiásán használható az embergyógyászatban [Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10,408 (1970), és De Guia és munkatársai, Current Therapeutic Research, 15, 339 (1973)]. Azok az (V) általános képletű közbenső termékek, ahol X jelentése az előzőekben megadott, R30 hidrogénatom, R40 pedig —COC6H5, —COOC2H5 vagy —COCH3 képletű csoport, vagy R30és R40 azzal a nítrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy ftálimido-csoportot alkot, újak. A találmány további hasznos közbenső termékei azok, amelyek a (VI) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R31 és R41 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik ftálimido-csoportot alkot. A találmány szerinti eljárás kiterjed a (II) és (III) képletű vegyületek reagáltatása útján a 2-[4-(2-furoil)-piperazin-1 -il]-4-amino-6,7-dimetoxi-k inazolin hidrokloridvagy hidrobromid-savaddíciós sójának az előállítására is. Bizonyos esetekben, ahogy ezt a későbbiekben részletesen is leírjuk, egy (IV) általános képletű közbenső vegyület vagy ennek savaddíciós sója keletkezik kezdetben, amelyet továbbalakítunk a végtermékké. A (II) általános képletű és a (III) képletű vegyület reakcióját a reakcióval szemben közömbös, megfelelő szerves oldószerben végezzük. A megfelelő oldószer lényegében a reakcióban részt vevő anyagok oldására szolgál, és nem is léphet reakcióba sem a reakciópartnerekkel, sem pedig a reakciótermékekkel. Ilyen oldószerek például az alkanolok, így az izopropanol, butanol, izoamilalkohol, 2-metil-2-pentanol és a 3,3-dimetil-l-butanol; a glikolok, így az etilénglikol és dietilénglikol; glikoléterek, így az etilénglikol-monometiléter, dietilénglikol-monoetiléter, 1,2-dimetoxietán és dietilénglikol-dimetiléter; tercier amidok, így az N,N-dimetilformamid, N,N-dietilacetamid és N-metilpirrolidon; dimetilszulfoxid és pirrdin. A reakció tág hőmérséklethatárok között folytatható le, előnyösen azonban 50 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. Különösen előnyös a 80 C°-tól 130 C°-ig terjedő hőmérséklet-tartomány. A reakció teljes lejátszódásához szükséges idő különböző tényezőktől függ, így például a reakcióhőmérséklettől, az alkalmazott kiindulási anyagok reakcióképességétől és a reakcióban részt vevő anyagok koncentrációjától. Alacsonyabb hőmérsékleten hosszabb reakcióidő szükséges, míg magasabb hőmérsékleteken rövidebb idő kell a reakció teljes lejátszódásához. Általában 15 perctől 50 óráig terjedő reakcióidő kielégítő. Egyes esetekben a (II) általános képletű és a (III) képletű vegyület reakciójánál egy (IV) általános képletű közbenső vegyület képződik, amelyet továbbreagáltatunk a kívánt végtermék előállítása érdekében. A találmány szerinti eljárást két módszer szerint az 1. reakcióvázlaton bemutatott A) és B) módszer szerint folytathatjuk le. A találmány szerinti eljárásban használt (II) általános képletű vegyületekben X jelentése klór- vagy brómatom, különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben X klóratomot képvisel; R3 hidrogénatom, R4 pedig —CH2C6H5 képletű csoport, vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az R3 és R4 szubsztituensek egy ftálimido-csoportot alkotnak. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárást az 1. reakció vázlaton bemutatott A) módszer szerint végezzük, előnyös, ha olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X klóratom vagy brómatom, R3 hidrogénatom és R4 egy —CH2C6H5 képletű csoport, vagy R3 és R4 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy ftálimido-csoportot alkot. Az ilyen (II) általános képletű vegyületek (III) képletű vegyületekkel való reakciójánál (IV) általános képletű közbenső termékek vagy ezek hidrokloridjai, vagy hidrobromidjai képződnek. Abban az esetben, ha ilyen (IV) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, előnyösen közelítőleg mólegyenértéknyi mennyiségeket használunk a reakciópartnerekből gazdaságosság és hatásosság szempontjából. Ez azonban nem elengedhetetlenül szüksé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
