177875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus,hipotenzív és analgetikus hat etiléndiol-acetálok előállítására
3 177875 4 mannóz, fruktóz stb. aldehiddel vagy ketonnal történő kondenzálását írják le, melynek során a cukor ciklusos acetáljai keletkeznek. A mechanizmus feltehetően víz kilépését foglalja magában, amikor az aldehid vagy keton karboxücsoportjának oxigénje és a cukor két hidroxilcsoportjából a hidrogénatomok egyesülnek. A kondenzálási reakció úgy megy végbe, hogy az elegyet az aldehid forráspontjáig melegítjük acetálozó katalizátor jelenlétében és a cukor nyílt lánc formáját elősegítő feltételek mellett. A ciklusos acetálgyűrű két szomszédos szénatomja a cukormolekula alifás láncának szénatomjai mellett van. Sok ilyen ciklusos acetálgyűrű keletkezhet egy azonos cukormolekulán és így poli-ciklusos acetálok keletkeznek. A találmány szerint tehát citosztatikus, hipotenzív és analgetikus hatású új vegyületeket, valamint rák és magasvémyomás kezelésére, fájdalom csillapítására alkalmas gyógyászati készítményeket is előállítunk. A találmány szerint előállított új vegyületeket (I) általános képlettel jellemezhetjük, amely képletben R1 jelentése (1), (2), (3) vagy (4) általános képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, vagy fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 együtt (5) általános képletű csoportot jelent, ahol R5, R6, R7 és R8 hidrogénatom, vagy R5 és R6 együtt oxigénatomot jelentenek, ebben az esetben R8 jelentése (6) általános képletű csoport lehet, amelyben R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogénatom. A találmány kiterjed a vegyületek hidratált formájára is. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, ha valamely (II) általános képletű aldehidet vagy ketont — ahol Rl és R2 jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű etiléndiol származékkal — ahol R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a vegyületeket nitrogén atmoszférában egymással reagáltatva a kívánt terméket kapjuk. A találmány szerinti vegyületeket tisztítás után gyógyászati készítményekké formulázhatjuk fiziológiailag elfogadható hordozók hozzákeverésével. A vegyületeket például 10—10000 súly% 0,9%-os fiziológiás sóoldatban vagy vízben oldhatjuk. A kompozíciókat orálisan vagy injekcióval, például intravénásán vagy intraperitoneálisan adagolhatjuk az embereknek vagy az állatoknak. A gyógyászati készítmények citosztatikus, vérnyomáscsökkentő és analgetikus hatással rendelkeznek. Az alábbiakban az ábrák magyarázata következik: Az 1. ábra a tiszta metilglioxál mágneses rezonanciaspektrumát (NMR-spektrumát) mutatja, a 2. ábra a deutérium-oxiddal szolvatált metilglioxál NMR-spektrumát mutatja, a 3. ábra az L-aszkorbinsav és metilglioxál termékének (aceton-D6-ban) NMR-spektrumát szemlélteti, a 4. ábra a 3. példa termékének NMR-spektrumát mutatja és az 5. ábra a 3. példa termékének infravörös-spektrumát tartalmazza. Abban az esetben, ha a tisztított metilglioxált és L-aszkorbinsavat reagáltatunk egymással, a reakció lefolyását az L-aszkorbinsav redukáló jellegének az eredeti érték 5%-ára való lecsökkentésével mutatjuk ki jód segítségével. A tisztított reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd oszlopkromatografálásnak vagy azeotrop desztillálásnak vetjük alá. A hidráit terméket AM-ként jelöljük az alábbiakban. Megjegyezzük, hogy a tisztított metilglioxál helyett kereskedelemben forgalomban levő metilglioxált is használhatunk polimerizációs inhibitorokkal vagy azok nélkül, melyek hidratált vagy oligomer metilglioxált tartalmazhatnak. NMR-spektrumokat kaptunk a tiszta metilglioxálra (1. ábra), a deutérium-oxiddal szolvatált metilglioxálra (2. ábra) és az AM monohidrátra (3. ábra). Az AM monohidrát infravörös-spektrumát is elkészítettük. Az NMR-spektrum két különböző metilproton rezonanciát mutatott, egyet a metil-ketonra (8=2,2-nél) és a másodikat (8=l,8-nál) a hidráit metil-ketonnak lehet tulajdonítani. A 2. és 3. ábra összevetéséből látható, hogy a metilglioxál aldehid protonjának tulajdonítható abszorpció úgy tűnik, hogy az acetál régióba tolódott el (8 4,0—4,5). Az integrálás azt mutatja, hogy az összes L-aszkorbinsav C—H-protonok aránya az összes metilglioxál C—H-protonok arányához 1:1 vagy 4: 4. Ebből az adatból láthatjuk, hogy a 2- és 3-helyzetben levő enolos hidroxilcsoportok az aszkorbinsavbaa a metilglioxál aldehid-karboxilcsoportjával reagálva ciklusos acetált képeznek az 1. reakcióvázlat szerint. Az A szerkezetű ketonos karbonilcsoport körülbelül 90%-ban hidratálódik és így a B szerkezet keletkezik. A találmányt nem korlátozzuk semmilyen reakciómechanizmusra. A reakció végbemehet a metilglioxál monohidrát és L-aszkorbinsav reakcióján keresztül vagy a metilglioxál és L-aszkorbinsav reagál egymással és ezt a terméket utólag hidráljuk. Az AM termék elemanalízise C9H1208 képlet alapján talált: C%=43,91; H%=5,93; 0%=51,16 (az O-t közvetetten határozzuk meg) számított: C%=43,55; H%=4,84; 0% = 51,61. Hasonlóan elvégeztük az NMR és IR analíziseket, amikor a találmány szerinti eljárásban a metilglioxál helyett más aldehideket vagy ketonokat és az L-aszkorbinsav helyett más éndiol-vegyületeket reagáltattunk egymásssal. Ezekben a vegyületekben az NMR-és IR-spektrumok mindig megfeleltek annak a ténynek, hogy a termék ciklusos acetál. Meglepő, hogy a találmány szerinti reakció vizes oldatban megy végbe, minthogy általában ismert és a szerves kémiának ezen a területén az várható, hogy az acetalizálási és ketalizálási reakciók vízmentes közegben mennek végbe. Az is váratlan volt továbbá, hogy az aldehidek és ketonok az L-aszkorbinsav 2,3-hidroxilcsoportjával szelektíven reagálnak, mert az L-aszkorbinsav valamennyi ismert acetálja az 5,6-hidroxilcsoporton képződött. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 100 g L-aszkorbinsavat feloldunk 400 ml oxigénmentes desztillált vízben nitrogén atmoszférában. 205 ml metilglioxált 40%-os vizes oldat formájában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
