177870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metil-vinillil-keton előállítására
3 177870 4 kívánt esetben izoláljuk. A IV képletű terméket tartalmazó reakcióelegyet közvetlenül felhasználhatjuk a következő lépésben, miután a pH-t a kívánt szintre beállítottuk. A IV képletű vegyület előállítása a megfelelő a-acetoxi-származékból a Journal of the American Society 61, 2204—2206 (1939) irodalmi helyen van leírva. A c) lépés a IV képletű vegyület katalitikus redukcióját foglalja magában. Bármilyen szokásosan alkalmazott redukálószert használhatunk. Előnyös, ha hidrogént és heterogén fém-tartalmú katalizátort, például Raney-nikkelt, 60% nikkel/Kieselguhr-t, palládium/aktív szén vagy platina/aktív szén katalizátort alkalmazunk. A redukciót (vagy a hidrogénezést) IV képletű vegyületet tartalmazó vizes rendszerben hajtjuk végre. A vizes rendszer pH-ját alkalmas ásványi sav hozzáadásával állítjuk be a katalizátor rendszernek megfelelő pH-ra. Ha katalizátorként Raney-nikkelt használunk, akkor a redukciót legjobb, ha nem-bázikus közegben hajtjuk végre kezdetben pH=4,5 értéken. Ha sokkal alacsonyabb pH-n kezdjük a reakciót, akkor a katalizátor aktivitása csökken. Ha viszont a pH 7,5 fölé emelkedik a hidrogénezés alatt, akkor több melléktermék keletkezik. A reakció hőmérséklete 20—200 °C, előnyösen 70— 90 °C között változik. A hidrogén nyomás atmoszféra nyomás és 54,4 at között változhat. A d) lépés az V képletű vegyület átrendeződéséből áll. Az átrendeződést előnyösen folyékony reakcióközegben hajtjuk végre sav vagy bázis jelenlétében. Egy még előnyösebb foganatosítási mód szerint az V képletű vegyület vizes oldatát vizes sav és egy nem-elegyedő oldószer, például benzol, széntetraklorid, toluol stb. elegyének kétfázisú rendszeréhez adjuk és a rendszerből azeotrop desztillációval távolítjuk el a vizet, hogy az állandó térfogatot fenntartsuk. A melléktermék képződés a fenti feltételek mellett minimálisra csökken. Az I képletű metil-vanilin-keton, a jelen eljárás terméke intermedierként használható a VI képletű a-metil-3,4-dihidroxifenil-alanin antihipertenzív szer előállításához. A következő példa a találmány szerinti eljárás részleteit tartalmazza. 1. példa A) a-Klórpropiogvajakon előállítása 13,8 g vízmentes aluminium-klorid 25 ml etiléndikloriddai készített kevert szuszpenziójához 6,7 g 2-kIórpropionil-kloridot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet még 15 percig kevertetjük, majd 6 g gvajakolt csepegtetünk hozzá nitrogén áramban 15—20 °C-on. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagytuk, az elegyet jeges vízre öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etilén-dikloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk és az oldószert vákuumban visszanyerjük. Az olajos maradékot 4 ml etiiacetátból és 20 ml ciklohexánból álló oldószer elegyből átkristályosítjuk. A kristályos a-klórpropiogvajakon 81—83 °C-on olvad, leszűrjük és 15% etilacetát és 85% ciklohexán hideg elegyével mossuk és vákuumban szárítjuk. B) a-Hidroxipropiogvajakon előállítása 1 11,61 g a-klórpropiogvajakon 110 ml oxigénmentes vízzel készített szuszpenziójához 100 ml 1,5 N nátriumhidroxidot adunk iners atmoszférában. A reakcióelegyet 40—43 °C-on kevertetjük 4 óra hosszat. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és a pH-t 30%-os kénsav hozzáadására 4,2-re állítjuk be. Az oldatot aktív szénnel kezelve derítjük és közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. Kívánt esetben a tiszta a-hidroxipropiogvajakont a víz részének elpárologtatásával kristályosítjuk és mosás és szárítás után az ismert terméket kapjuk, olvadáspont : 109—110 °C. C) l-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-propán-l,2-diol előállítása A B) lépésből származó a-hidroxipropiogvajakon vizes oldatát l-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-propán-l,2-diollá hidrogénezzük 80 °C-on és 611 atm nyomáson 1,0— 1,2 g Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával. A elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, miután az elméleti mennyiségű hidrogén elfogyott. A katalizátort leszűrjük és a diói vizes oldatát közvetlenül használjuk a következő lépésben. D) Metil-vanillil-keton előállítása 125 ml toluol és 100 ml 10%-os kénsav visszafolyató hűtő alatt forralt azeotrop elegyéhez 250 ml 9,0 g l-(4- -hidroxi-3-metoxifenil)-propán-l,2-diol vizes oldatát adjuk olyan sebességgel, hogy a vizes fázis térfogata az adagolás alatt nem változik, a toluolt visszajuttatjuk és a vizes fázist a desztillátumból Dean-Stark fejjel szedjük. A víz elválasztását addig folytatjuk, amíg 250 ml-t szedünk és a reakcióelegyet még 1 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd elválasztjuk a két fázist. A vizes fázist toluollal extraháljuk és az összeöntött szerves fázist vízzel mossuk és a toluolt vákuumban eltávolítjuk. A koncentrátum gázkromatográfia szerint 86%-os tiszta metil-vanillil-keton és desztillációval kívánt esetben tovább tisztítható. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I képletű vegyület előállítására, azzal jellezemzve, hogy a) a II képletű vegyületet klóracetil-kloriddal reagáltatjuk Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében és b) a kapott III képletű vegyületet oxigén távollétében erős bázissal, előnyösen NaOH-val vagy KOH-val, reagáltatjuk és c) a kapott IV képletű vegyületet ismert módon hidrogénnel redukáljuk katalizátor jelenlétében és d) a kapott V képletű vegyületet savval vagy bázissal kezeljük, előnyösen szerves oldószer jelenlétében, majd a nyert I általános képletű vegyületet ismert módon kinyerjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben Friedel—Craftsféle katalizátorként alumínium-ldoridot használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
