177868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-amino-propanolok előállítására
15 177868 16 -fenoxi)-3-amino-propán-2-olból állíthatunk • elő — 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 10 g litium-áluniínium-hidrid 500 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójához. Az elegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a szokásos módon feldolgozzuk. így termékként l-(o-ciklopentiloximetil-fenoxi)-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-propán-2-olt kapunk, amelynek hidrokloridja 127 C°-on ölvad Termelés;52%. 34. példa 10 g l-tp-(2-izopropoxietöximetil)-fenoxi]-3-izopropilidénamino-propán-2-ol —amelyet l-[p-(2-izopropoxi-etoximetil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánból ammóniával való reagáltatás és a kapott l-[p-(2-izopropoxi-etoximetil)-fenoxi]-3-amino-propán-2-ol acetonnal való reagáltatása útján állíthatunk elő — 250 ml etanollal készített oldatához 0,5 g Raney-nikkelt adunk és 25 C° hőmérsékleten, 1 atm nyomáson a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepáröljuk; maradékként l-[p-(2-izopropoxi-etoximetil)-fenoxi-]-3-izopropilamino-propán-2-olt kapunk, amelynek fumarátja 100 C°-on olvad. Termelés 60 %. 35. példa 10 g N-{2-hidroxi-3-[p-(2-izopropoxi-etoximetil)-fenoxi]-propíl}-N-izopropíI-acetamidot — amelyet nátrium-p-(2-izopropoxi-etoximetil)-fenolát N-(2-hidroxi-3-bróm-propil)-N-izopropil-acetamiddal való reagáltatása útján állíthatunk elő;— 250 ml 20%-os sósavban 4 óra hosszat forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot a szokásos-módon feldolgozzuk. így termékként l-[p-(2-izopropoxi-etoxiinetil)-fenoxi]-3-lzopropüamino-pfopán-2-olt kapunk, amelynek fumarátja 100 C°-on olvad. Termelés 25%. 36. példa 10 g l-[o-(2-metoxi-etoximetil)-fenoxi]-2-acetoxi-3- -terc-butilamino-propánt — amelyet nátrium-o-(2- -metoxi-etoximetil)-fenolátból és l-bróm-2-acetoxi-3- -terc-butilamino-propánból állíthatunk elő — 250 ml etanolos 10%-os nátrium-hidroxid oldatban 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő -alkalmazásával, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot a szokásos módon feldolgozzuk. így termékként l-[o-(2- -metoxi-etoximetil)-fenoxi]-3-terc-butil-ámino-propán-2-olt kapunk, amelynek fumarátja 115 C°-on olvad. Termelés 52%. 37. példa A 13. példában ismertetett módon járunk el. (2S)-1- -(p-2-izopropoxi-etoxi-metil-fenoxi)-2,3-epoxipropán — amely úgy állítható elő, hogy (2S)(+)-l-p-toluol-szulfcmiloxi-2,3-izopropilidén-dioxi-propánt p-2-izopropoxi-etoxi-metil-fenollal reagáltatunk, a kapott (2R)-l-(p-2-izopropoxi-etoxi-metil-fenoxi)-2,3-izopropilidén-dioxi-propánt ioncserélő gyantán (Ionenaustauscher I, gyártó Merck) hidrolizáljuk, a képződő (2S)-1 -(p-2-izopropoxi-etoxi-metil-fenoxi)-propán ;2,3- -diolt a 3-mono-p-toluol-szulfonáttá alakítjuk és nátriumhidroxiddal kezeljük — és izopropilamin reakciójával (2S)-l-(p-2-izopropoxi-etoxi-metil-fenoxi)-3-izopropilamino-propán-2-olt kapunk, amelynek fumarátja 89—91 C°-on olvad. = (C=0,1; víz). 38. példa (2R)-l-p-(2-izopropoxi-etoxi-metil-fenoxi)-2,3-epoxipropánt izopropilaminnal reagáltatimk a 37. példában leírtak szerint. (2R)-l-(p-2-izopropoxi-etoxi-metil-fenoxi)-3-izopropil-amino-propán-2-olt kapunk, amelynek fumarátja 90—91 C°-on olvad. [«]d=+8,6° (c=0,l; víz). 39. példa 32,3 g l-(p-2-izopropoxi-etoxi-metil-fenoxi)-3-izopropil-imino-propán-2-olt — amelyet úgy állíthatunk elő, hogy p-2-izopropoxi-etoxi-metil-fenolt 2,3-epoxipropanol-dietilacetáttal kondenzálunk, a terméket hidrolizáljuk, és a kapott l-(p-2-izopropoxi-etoxi-metiI-fenoxi)-2-hidroxi-propanolt izopropilaminnal reagáltatjuk — 250 ml etanolban oldunk, részletekben hozzáadunk 1 kg 3%-os nátriumamalgámot, 30 percig forrásig melegítjük, majd lehűtjük. A szerves fázis feldolgozásával l-(p-2-izopropoxi-etoxi-metil-fenoxí)-3-izopropilamino-propán-2-olt kapunk, amelynek fumarátja 100 C°-on olvad. Az alábbi példák az (I) általános képletü aminokat vagy savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. AJ példa: Tabletták előállítása 1 kg l-(p-alliloximetil-fenoxi)-3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-propán-2-ol-hidroklorid, 4 kg tejcukor, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk, olyan adagolással, hogy a készítmény tablettánként 10 mg hatóanyagot tartalmazzon. B) példa : Drazsék előállítása Az A) példában leírt módon tablettákat sajtolunk, majd ezeket a szokásos módon, szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantgyantából és színezőanyagból álló bevonattal látjuk el. C) példa: Kapszulák: előállítása 2 kg l-[o-(2-metoxi-etoximetil)-fenoxi]-3-terc-butilamino-propán-2-ol-fumarátot a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk, olyan adagolással, hogy a készítmény kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
