177866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[2,1-b][3]benzazepin-származékok előállítására
37 177866 38 2-Ciano-6,11-dihidro-l 1 -(3-dimelilamino-p'opilidén )-5 H-pirrolo[2,1 -b][3]benzazcpin-oxal át -só : U-izomer A XII. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a IX. példa 2-formil-származékának II-izomerjéből indulunk ki, és így a cím szerinti termékhez jutunk. Op. : 223 °C (bomlás közben). XIII. példa XIV. példa 2-Formil-l l-(3-dimetilamino-propilidén)-6,11-dihid-ro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazenin AJ lépés: 2-(2-Dioxolanil)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2, l-b][3]benzazepin-l 1-on 5 g 2-formil-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin-ll-on, 2,5 g etilénglikol. 0,5 g p-toluolszulfonsav és 100 ml toluol elegyét 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, olyan készülékben, amely lehetővé teszi a reakció közben keletkező víz folyamatos elvezetését (Dean-Stark készülék). A reakcióelegyet ezután lehűtjük 0 °C-ra, gyorsan mossuk 2x50 ml jéghideg 5%-os nátriumkarbonát-oldattal, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában, amelyet közvetlenül felhasználunk a további lépéshez. BJ lépés: 2-(2-Dioxolanil)-6,l 1-dihidro-l 1-hidroxi-ll-(3-dimetiIamino-propil)-5H-pirrolo[2,1 -b][3]benzazepin Az I. példa A) lépése szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az AJ lépésben kapott keton-acetálvegyületből indulunk ki, és akkor kapjuk a cím szerinti vegyületet. CJ lépés: 2-Formil-ll-(3-dimetilamino-propilidén)-6,lí-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3jbenzazepin 3 g 2-(2-dioxolanil)-6,ll-dihidro-ll-hidroxi-ll-(3~dimetilamino-propil)-5H-pirrolo[2, l-b][3]benzazepin 20 ml etanolos, 1 ml vizet tartalmazó oldatához 2 g oxálsavat adunk és a kapott reakcióelegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat. A cím szerinti vegyület oxalát-sója kikristályosodik. Op.: 181 °C (bomlás közben). XV. példa Gyógyszerkészítmény (tabletta) 5 mg 2-formil-l l-(3-dimetilamino-propilidén)-l 1H-pirroloß, 1 -b][3]benzazepin-hatóanyagot tartalmazó tablettákat oly módon állítunk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük kalciumfoszfáttal, laktózzal és keményítővel (a mennyiségeket lásd a XIII. táblázatban). Az erélyes keverés után kapott száraz keveréket még további 3 percig keverjük. A kapott reakciókeveréket mintegy 129 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. Hasonlóképpen állítunk elő tablettákat, amelyek 2-formil-l 1-(3-dimetilamino-propilidén)-6,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepint, ll-(3-dimctilamino-propilidén)6,ll-dihidro-5H-benzazepint. vagy bármely más találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. XIII. Táblázat Tabletta-készítmény Hatóanyag mg/tabletta 2-formil-l l-(3-dimetilamino~propilidén)-11 H-pirrolo[2,l -b][3]benzazepin 5 mg kalciumfoszfát 52 mg Iaktóz 60 mg keményítő 10 mg magnéziumsztearát 1 mg Az új, találmány szerinti vegyületeket számos különböző eljárásváltozattal állíthatjuk elő. Az egyik eljárásváltozatot a 14. reakcióvázlat szemlélteti, mely szerint valamely III általános képletű vegyületet — ahol (Y)m, (X)n és a szaggatott vonal jelentése a megadott és Q jelentése valamely kilépő csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, p-toluolszulfoniloxivagy metánszulfoniloxi-csoport —valamely IV általános képletű aminnal — ahol R1 és R2 jelentése a megadott — animálunk. A reakciót célszerűen autoklávban végezzük, valamely inert oldószerben, például benzolban, 80— 120 l'C hőmérsékleten, 10—24 óra hosszat. XVI. példa 1 l-(3-Dimetilamino-propilidén)-6,l l-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin. hidroklorid AJ lépés: ll-Allil-6,ll-dihidro-ll-hidroxi-5H-pirrolo[2,1 -b][3]benzazepin 125 ml-es 3-nyakú, keverővei, adagolótölcsérrel és éter-forralásra alkalmas visszafolyató hűtővel ellátott, kiizzított és vízmentes nitrogén-atmoszférában lehűtött lombikba bemérünk 4,8 g tiszta magnézium-reszeléket és 15 ml vízmentes étert, majd hozzácsepegtetjük 17 g allilbromid 10 ml vízmentes éteres oldatát, keverés közben, olyan sebességgel, hogy a reakcióclegy enyhe forrásban legyen. A forralást visszafolyatás és keverés közben addig folytatjuk, míg a fém elreagál. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet a forráspont alatti hőmérsékletre, vigyázva arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a Grignardreagens kicsapódásának hőmérséklete fölött maradjon, majd 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk 10 g 6,11-dihidro-5H-pirrolo[2,l-b][3]benzazepin-ll-on 20 ml vízmentes éteres old -*á:. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten ‘/2 óra hosszat keverjük, majd hidrtelen lehűtjük jégfürdőben és hozzáadunk 45 ml telített ammóniumkloridoldatot. Szétválasztjuk a fázisokat, majd a vizes fázishoz éppen annyi vizet adunk, hogy a szilárd sók feloldódjanak. Ezután 2x 25 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 25 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és lepároljuk az oldószert vákuumban. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
