177832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antraciklin glikozidok előállítására

MAGYAR

SZABADALMI

1T7ft*t9

1 mm Æê

NÉPKÖZTÁRSASÁG

LEÍRÁS

Nemzetközi osztályozás:

m// ""yjp

Bejelentés napja: 1977. I. 11. (GO—1361)

C 07 H 15/24

C 07 H 5/06

Elsőbbsége: 1976.1. 16. (444.380) Spanyolország

> . ,

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

Közzététel napja: 1981. VI. 27.

HIVATAL

Megjelent: 1983. X. 31.

Szabadalmas:

Dr. Gosalvez Mario, fizikus és biokémikus, Madrid,

Spanyolország

Eljárás új antraciklin glikozidok előállítására

1

A találmány tárgya eljárás új antraciklin glikozidok előállítására.

Az antraciklin glikozidok olyan antibiotikumok, amelyekben a tetrahidronaftacén kromofor csoport cukorhoz, leggyakrabban egy bázisos cukorhoz kap- 5 csolódik. Ilyen antibiotikumok például a következők:

doxorubicin

retikulomicin B

daunorubicin

izokinocíklin A

daunorubicinol

galirubin -pirromicin

micetin

rutilantin

micet in A

cinerubin A

violacin

cinerubin B

a-citromicin

aklavin

y-citromicin

rodomicin A

10-deoxirodomicin

rodomicin B

ji-izo rodomicin

y-rodomicin 1

y-izorodomicin

y-rodomicin 2

e-izorodomicin

y-rodomicin 3

minomícín

y-rodomicin 4

aquaiamicin

izorodomicin A

aiamicín

retikulomicin A

nogalomicin

doxorubicinol

A felsorolt vegyüíetek közül a doxorubicin (3 590028

számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), 25 a daunorubicin (1003 383 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) és származékaik, valamint egyéb analóg vegyüíetek onkológiai szerekként váltak érdekessé, Így például hasznosnak mutatkoztak a leukémia és más rákbetegségek kemoterápiás kezdésében. Az I általános 30

2

képlet a doxorubicin szerkezetét szemlélteti, ha R,~ —COCH2OH csoportot jelöl és R jelentése a II szerkezeti képlett! daunoszaminil csoport. Ha az I általános képletben R,—COCH3 csoportot képvisel, a daunorubicin szerkezetét kapjuk meg. E vegyüíetek számos analógját állították már elő, elsősorban a doxorubicin hidroximetil-keton részén, a daunorubicin métil-keton részén és mindkét vegyület daunoszaminil-csoportján végrehajtott átalakítással. Fontos analóg vegyüíetek 10 kerülnek ismertetésre a következő publikációkban: 3 686 136 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; K. Yamamoto & al: J. Med. Chem. 15, m (1973); 2 327 211,2 557 537,1 920 198 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások; E. 15 Bachman & al.: Agents and Actions 5/4, 383 (1975); P. Chandra; Cancer Chemotber. Rep. 6, 115 (1975); F. Arcamone & a!.: id. at 123; és G. Zbinden & al.: Cancer Chemother. Rep. 4, 707 (1975). Különösen fontos származék például a rubidazon, azaz az I általános 20 képletü vegyület, amelyben Rj jelentése —CCHjNNHCO—C6H,-csoport. Fontos származék még a doxorubicinol és a daunorubicinol.

Az onkológiai hatású antraciklin glikozidok használata során állandóan jelentkező probléma volt azonban a vegyület«* erős toxicitása, melyet az egész szervezetit, az emésztési rendszerre és a szívre gyakoroltak. Ez a toxicités akadályozta, hogy e regyületeket elterjedten használják a rák sikeres kemoterápiás kezeléséhez elengedhetetlenül szükséges adagokban. Különösen hátrányosnak bizonyult e vegyüíetek kardiotoxicitása. így

177832