177824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új klór- és diklórtetrahidro-1H-2- benzazepin-származékok és gyógyászati készítmények előállítására
5 177824 6-tetralont etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot elválasztjuk, egymást követően vízzel, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldat bepárlásával sárga szilárd maradékként 7-klór-l-tetralont kapunk. Hexánból átkristályosítva a vegyület olvadáspontja 94—96 °C. Elemzési eredmény : számított: C=66,49%; H=5,02%; Cl=19,63%; mért: C=66,30%; H=4,89%; 0=19,65%. 16 g 7-klór-l-tetralont 0 °C hőmérsékleten 7,8 g nátrium-bór-hidrid és 250 ml vízmentes etanol szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és szokásos módon feldolgozzuk, így 16 g 7-klór-l-tetralont kapunk. Infravörös spektrum a karbonilcsoportnak tulajdonított sávot nem mutatja, ami a tetralonná történő teljes redukciót jelzi. 16 g 7-klór-l-tetralont 250 ml benzolban oldunk, és az oldatot egy Dean—Stark feltétellel és hűtővel ellátott 500 ml-es lombikba öntjük. Az oldathoz 1,0 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. A reakcióelegyből 1,8 ml viz válik le, mely a 7-klór-3,4-dihidronaftalin képződésével, a dehidratálási reakció teljes végbemenetelét jelzi. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a benzolos fázist kétszer 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és egyszer telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A benzolos fázist szárítjuk és a benzolt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt dihidronaftalinszármazékot tisztítás nélkül használjuk fel. A dihidronaftalin maradékot 20 g 80%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavval 250 ml kloroformban 0 °C hőmérsékleten összekeverjük. A reakcióelegyet 30 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd kétszer 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldatot bepárolva 6-klór-oxirano[a]-2,3-dihidronaftalint kapunk. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel. A nyers oxiránt benzolban oldjuk és 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd vízmentes bór-trifluoriddal telítjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Standard tisztítási eljárással sötét folyadék formájában 19,3 g 7-klór-2-tetralont kapunk. 1. példa 6,7-Diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin 10,1 g 5,6-diklór-2-tetralont 200 ml kloroformban oldunk, és 3,57 g nátrium-azidot adunk hozzá, miközben a reakcióelegyet 15 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez ezután 15—20 CC hőmérséklet tartásával 50 ml 36 N vizes kénsavat csepegtetünk. A sav beadagolása után a reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist szárítjuk és bepároljuk. Az eljárással 10,42 g zöldes olajat kapunk, mely a 6,7-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-3-on és a 6,7-diklór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 50 : 50 arányú elegye. Az izomer benzazepineket tartalmazó elegybőí 10 g-ot kloroformban oldunk, és a kloroformos oldatot 500 g szilikagélen (Wœlm, IV aktivitású) kromatografáljuk. A komponenseket kloroformmal eluáljuk; 500 ml-es frakciókat veszünk. A 17—18. frakciók tiszta 3-benzazepinont, és a 20—25. frakciók főleg 2-benzazepinon izomert tartalmaznak. Ez utóbbi frakciókból származó 2,22 g anyagot 75 ml forró benzolból átkristályosítunk, így 1,422 g tiszta 6,7-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-l H-2-benzazepin-3-ont kapunk. Olvadáspont: 188—190 °C. Elemzési eredmény: számított: C=52,20%; H=3,94%; N=6,09%; Cl=30,82% mért: C=52,18%; H=3,88%; N=6,00%; Cl=30,65%. Az izomer szerkezetét NMR-spektrummal igazoltuk. 1,30 g 6,7-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-3- -ont 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ezt a szuszpenziót szobahőmérsékleten, lassan, 20 ml 1 mólos diborán tetrahidrofurános oldatához adjuk. A kapott reakcióelegyet nitrogénáramban 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük. A feleslegben levő diboránt 2 N vizes sósavoldattal elbontjuk. A tétrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a vizes maradékot 5 N vizes nátrum-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos közegben nem oldódó 6,7-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint elválasztjuk és éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és szárítjuk. Az éteres oldat bepárlásával 1,21 g tiszta, olajos 6,7-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk, mely állás közben kristályos lesz. A 6,7-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin hidroklorid sóját a kristályos maradék éterben való oldásával, és a kapott oldatba történő hidrogén-klorid-gáz bevezetésével képezzük. Az éterben nem oldódó hidrogén-klorid-sót leszűrjük, 1: 3 etil-acetát : izopropanol elegybőí át kristályosítva 1,12 g 6,7-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 231—233 °C. Elemzési eredmény : számított: C =47,55%; H=4,79%; N=5,55%; Cl=42,ll%: mért: C=47,53%; H=4,54%; N=5,48%; 0=41,85%. 2. példa 7,8-Diklór-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-2-benzazepin Az 1. példa eljárása szerint 6,7-diklór-2-tetralont nátrium-aziddal, kénsav jelenlétében, 10 C hőmérsékleten reagáltatunk. Az eljárással 7,8-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-3-on és 6,7-diklór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on keverékét kapjuk. Az izomerelegyet az 1. példában leírt módon szilikagélen (Woelm, IV aktivitású) kromatografálva és kloroformmal eluálva komponenseire szétválasztjuk. A frakciókban levő mindegyik izomer százalékos tartalmát NMR- spektrummal határozzuk meg. A túlsúlyban 2-benzazepin-3-on izomert tartalmazó frakciókat (súlya 2,4 g) 125 ml benzolból átkristályosítjuk. Az első frakció 1,25 g, és az NMR-spektrum alapján 88%-ban a kívánt izomert tartalmazza. Az anyalúgból kinyert második frakció 470 mg. Ennek 85%-a a kívánt izomer. Ezeket az egyesített frakciókat benzolból ismét át kristályosítva 1,258 g 7,8-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
