177817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidrokinazolin-származékok előállítására
17 177817 18 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metil-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; olvadáspont 240—241 °C; 6-karboxi-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin; olvadáspont 269—271 °C; 6-karboxi-2-(2'-etoxi-5'-etil-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; olvadáspont 272—274 °C. 19. példa 5,8 g 11. példa szerint előállított 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kínazolint felesleges mennyiségű (2 mól/mól) tionilkloriddal kezelünk dioxánban 4 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten. Az elegyet lehűtjük és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feleslegben levő abszolút etanollal reagáltatjuk 50 °C-on 2 óra hosszat. Lehűlés után a csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanollal és vízzel mossuk. Ily módon 5,1 g 6-karbetoxi-2- -(2'-etoxi-3 '-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolint kapunk. Olvadáspont 168—169 °C. 20. példa 2 g 13. példa szerint előállított 6-karboxi-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolint 30 ml dioxánban szuszpendálunk és 0,6 ml tionilkloriddal együtt 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet lehűtjük, erőteljes keverés és külső hűtés közben száraz ammóniagáz lassú áramával kezeljük 2 óra hosszat. Ezután a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk. Ily módon 1,75 g 6-karboxamido-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-3,4- -dihidro-4-oxo-kinazolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 230—232 °C. A terméket 2,95 g p-toluolszulfonilkloriddal és 3 ml piridinnel kezeljük 20 ml dimeíilformamidban 90 °C-on 3 óra hosszat. Lehűlés után az elegyet vízzel hígítjuk, szűrjük és semlegesre mossuk. Izopropiléterrel való mosás után 1,1 g 6-ciano-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 246—247 °C. A terméket 0,45 g nátriumaziddal és 0,37 g ammóniumkloriddal kezeljük 20 ml dimetilformamidban 100 °C-on 18 óra hosszat. Az elegyet lehűlés után vízzel hígítjuk és hidrogénkloriddal 4 pH-ra savanyítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és előbb vízzel, utána pedig meleg metanollal mossuk. Ily módon 1 g 6-(5-tetrazolil)-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolint kapunk. Olvadáspont 270— 275 °C (bomlik). 21. példa 3,6 g 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolint 800 mg nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával melegen kezeljük. Lehűlés után az oldatot szűréssel tisztítjuk, kis térfogatra betöményítjük és 4 térfogat acetonnal hígítjuk. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és acetonnal mossuk. Ily módon 3.4 g 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin-nátriumsót kapunk. Olvadáspont >320 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületek nátriumsóit is: 6-k.:rboxi-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin ; olvadáspont > 320 °C felett. 6-karboxi-2-(2'-metoxi-5/-alliloxi-fenil)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin; olvadáspont 310 °C felett. 22. példa 6,1 g 6-klórkarbonil-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4- -díhidro-4-oxo-kinazolint 60 ml dioxánban szuszpendálunk és a szuszpenziót 4,2 ml 2-(N,N-dietil-amino)-etanollal, valamint 1 ml trietilaminnal kezeljük 18 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ezután a szuszpenziót vízzel hígítjuk és káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és semlegesre mossuk, majd etanolból kikristályosítjuk. Ily módon 5,5 g 2-(N,N-dietilamino)-etilészterét kapjuk a 6- -karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolinnak. Olvadáspont 93—94 °C. 23. példa A 22. példában leírt módon dolgozunk és 2-(N,N-dimetil-amino)-etanolból vagy 2-(l-pirrolidinil)-etanolból indulunk ki és a következő észtereket kapjuk: 6-[2-(N,N-dimetilamino)-etoxi-karboniI]-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ; olvadáspont 137—138 °C; 6-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi-karbonil]-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ; olvadáspont 144-146 °C. 24. példa 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő módon állítunk elő: Összetétel (10 000 tabletta) 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4--oxo-kinazolin 500 g laktóz 710 g kukoricakeményítő 237,5 g talkum-por 37,5 g magnéziumsztearát 15 g A 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolint, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük. A keveréket egy 0,5 mm lyukbőségű szitán átbocsátjuk. Ezután 18 g kukoricakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A keletkező pasztát használjuk fel a por granulálására. A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szitán átengedjük, majd a megmaradt keményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot hozzáadjuk, az egészet gondosan összekeverjük és 8 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. 25. példa Aeroszol-készítmény A következő anyagokból áll: 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin 2% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
