177812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-formiloxi-hidroxi-6-dezoxi-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-11-alfa-klór tetraciklin deklórozására
3 177812 4 dimetil-formamidos-vizes vagy alkoholos-vizes szuszpenzióban. A reakció 0,5—3 óra alatt végbemegy. Előnyösen 1—10 atm. nyomáson hidrogénezünk. Az eljárás során a IV képletű formiloxi-származék oldatához jutunk, amelyből kívánt esetben pH=4,6 érté- 5 ken az oldószer vákuumban történő eltávolítása után, vizes kristályosítás eredményeként a szabad bázishoz juthatunk. Eljárhatunk úgy is, hogy félórás, szobahőmérsékleten végzett lúgos hidrolízissel pH=8,5 értéken a III képletű hidroxi-vegyületet állítjuk elő, amelyet ismert módon, szulfo-szalicilsavas vagy toluol-szulfonsavas sója formájában izolálunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy olcsón, magas kitermeléssel, kevés nemesfém felhasználásával és egyszerű technológiai műveletekkel nagy 15 tisztaságú végterméket szolgáltat. Eljárásunkat a példákban ismertetjük részletesebben. 1. példa Egy 250 ml-es hidrogénező készülékbe betöltünk 10 g 5-formiloxi-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-ll-a-klór-tetraciklin-tozilátot 2,5 ml trietilamint és 1,67 g 2,5% palládiumot tartalmazó aktívszén hordozós katalizátort, amelyek 100 ml etanol és 35 ml víz elegyével szuszpen- 25 ziót képeznek. Rázógépen (250 lengés/perc sebességgel), 780 Hgmm hidrogénnyomáson, 4 órát hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük, a katalizátort kétszer 10 ml etanollal mossuk, majd az egyesített szürletek kémhatását 0,1 n nátrium-hidroxiddal pH=8,5 értékre állítjuk be. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd 2 n kénsavval pH=2,0 értékig savanyítjuk. Az elegyből 35 °C-on, vákuumban az etanolt kidesztilláljuk, majd 20 g szulfo-szalicilsav hozzáadásával kristályosítjuk. A termék 9,86 g (95,8%) 35 5-hidroxi-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-tetraciklin-szulfoszalicilát. Minősítés : 1. Infravörös színkép: Jellemző elnyelési maximumok: (cm-1) 3610, 3525, 3300, 1681, 1632, 1613, 1598, 1535, 1458, 1355, 1218, 1190, 1042. (KBr pasztillában mérve) 2. Vékonyréteg-kromatográfia: Adszorbens: Kieselgehl 60 F 254 pH=6,0-os Mcllvain-puíferral előkezelve. Futtatóelegy: tetrahidrofurán-víz 95: 5. Rf=0,28. Előhívás: ultraibolya fény. 2. példa Az 1. példa eljárása azzal a különbséggel, hogy a katalizátor mennyisége 5 g, az oldószer 65 ml dimetilformamid és 35 ml víz elegye, a hidrogénezési idő 40 perc. A termék 8,35 g (81,2%) 5-hidroxi-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-tetraciklin-szulfoszalicilát. Minősítés: hasonlóan, mint az 1. példa termékénél. 3. példa Az 1. példa eljárása azzal a különbséggel, hogy az egyesített szürletek pH-értékét nem 8,5-re, hanem 4,6-ra 10 állítjuk, és az etanolnak az 1. példában leírt módon történő eltávolítása után kristályosítjuk a szabad bázis dihidrátját. A termék 6,18 g (82,6%) 5-formiloxi-6- -dezoxi-6-demetil-6-metilén-tetraciklin-dihidrát. Minősítés : 1. Infravörös színkép: Jellemző elnyelési maximumok: (cm-1) 3480, 1726, 1617, 1522, 1460, 1240, 1221, 1168. 2. Vékonyréteg-kromatográfia: Adszorbens, futtatóelegy és előhívás azonos az 1. példában leírtakkal. 20 Rf=0,92. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű tetraciklin-származékok — ahol R jelentése hidrogén-atom, vagy formilcsoport — előállítására II általános képletű vegyületek — ahol R jelentése a fenti — hidrogénezésével, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol 30 R jelentése a fenti — nem-mérgezett, aktívszén-hordozós palládiumkatalizátor és valamely bázikus anyag jelenlétében hidrogénezünk, majd — kívánt esetben — a terméket a megfelelő kémhatás beállítása után bázis vagy só formájában izoláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy bázikus anyagként szerves aminokat, célszerűen trietil-amint használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 40 módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 1—10 atm. nyomáson és 0—100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, célszerűen szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja azzal jellemezve, hogy az III képletű terméket a kémhatás pH=8,5-re állítása után izoláljuk a reakcióelegyből. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a IV képletű terméket 50 vagy sóját a kémhatás pH=4,6 értékre állítása után előnyösen bázis hidrátja formájában izoláljuk a reakcióelegyből, előnyösen az oldószer desztilláció útján való eltávolítása után. 2 db ábra À kiadásért felei: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.6805.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető : BenkŐ István igazgató
