177812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-formiloxi-hidroxi-6-dezoxi-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-11-alfa-klór tetraciklin deklórozására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 177812 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1979. IX. 10. (Cl—1961) C 07 C 103/19 Közzététel napja: 1981. VI. 27. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983.X. 31. Feltalálók: Szabadalmas : Bodnár János vegyészmérnök, Budapest 33 % Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Lugosi György vegyészmérnök, Budapest 29% Termékek Gyára Rt., Simándi László vegyészmérnök, Budapest 18 % Budapest Alexander D. Kuzovkov vegyészmérnök, 20% Moszkva Eljárás 5-formiloxi- és -hidroxi-6-dezoxi-6-demeti-6-metilén-ll-aklór-tetraciklin deklórozására 1 1 2 Találmányunk tárgya eljárás I általános képletű tetraciklin-származékok — ahol R jelentése hidrogénatom, vagy formil-csoport — előállítására II általános képletű vegyületek — ahol R jelentése a fenti — hidrogénezésével, oly módon, hogy valamely II általános 5 képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti — nemmérgezett, aktívszén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében és bázikus anyagok jelenlétében hidrogénezünk, majd — kívánt esetben — a terméket a megfelelő kémhatás beállítása után bázis vagy só formájában izoláljuk. Mivel az általános képletekben R jelentése mindig a fenti, a jelentés ismétlésétől a leírás során eltekintünk. Ismert, hogy a (III képletű) 5-hidroxi-6-dezoxi-6- 15 -demetil-6-metilén-tetraciklin és az (IV képletű) 5- -formiloxi-6-dezoxi-6-demetiI-6-metilén-tetraciklinamajor antibiotikumok közé tartozó kemoterápiás szer. Előállításuk történhet 5-hidroxi-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-ll-a-klór-tetraciklinből oly módon, hogy 20 kémiai redukálószerekkel a 11-a-helyzetű klóratomot eltávolítják és szükség esetén az 5-hidroxicsoportot formiiezik, valamint történhet az 5-formiloxi-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-ll-a-klór-tetraciklin kémiai redukciójával és adott esetben a formilcsoport azt követő el- 25 távolításával. Ismert továbbá, hogy kémiai redukálószerekkel, így például nátrium-ditionittal vagy cinkkel a klór-atom eltávolítható, és a reakcióelegyből a IV képletű formilszármazék izolálható, előnyösen valamely savval, pél- 30 dául toluolszulfonsavval képzett sója formájában (160 087 sz. magyar szabadalmi leírás). A sztöchiometrikus redukciós eljárások közös hátránya azonban, hogy a végterméket a kémiai redukálószerek illetve az azokból keletkezett anyagok jelentős mértékben szennyezhetik. Az is ismert továbbá, hogy palládium fémkatalizátorral a 11-a-helyzetű klóratom szelektív hidrogénezése nem megoldott, mivel aktívszén-hordozós palládium 10 katalizátor jelenlétében, hidrogénáramban végezve a redukciót a 11-a-helyzetű klór eltávolításával egyidejűleg a 6-metiléncsoport is telítődik. (2.128.432 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás.) Ezen a katalizátor mérgezésével próbálnak segíteni. Találmányunk értelmében palládium tartalmú, aktívszén hordozós palládium katalizátorral igen jó konverzióval, szelektíven valósítható meg a 11-a-helyzetű klóratom eltávolítása. Eközben a katalizátort dezaktiváló mérgezés elkerülhető. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy bázikus adalékanyagok, célszerűen szerves bázisok, így előnyösen trietilamin jelenlétében a kitermelést csökkentő egyéb irányú mellékreakciók gyakorlatilag visszaszorulnak. így a kívánt termék egyszerű technológiai műveletek eredményeként, magas kitermeléssel és nagy tisztaságban izolálható. Eljárásunkat előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy a hidrogénezést 2,5—5% palládiumot tartalmazó katalizátorral végezzük el. Előnyös, ha vizes-oldószeres közeget alkalmazunk. így elvégezhetjük a hidrogénezést 177812
