177798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirrolidinek előállítására
15 177798 16 készített oldatát csepegtetjük, majd 30 percig keverjük és 0,85 g metil-jodid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten tartjuk, összekeverjük vízzel és dietil-éterreí extraháljuk. Az éteres fázist bepárolva, maradékként 0,7 g címben szereplő vegyületet kapunk, olajszerű diasztereomer-keverék alakjában. Diasztereomer-keverék NMR-értékei, oldószer CDCL3 (S ppm) 1,3—3,3 (m, 9H), 3,30 (d, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,0—4,3 (m, 1H), 6,7—7,5 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), Forráspont-tartomány: 75—100 °C/0,01 torr. 26. példa 2-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-tetrahidropirán 300 mg (R*,R*)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol-hidrokloridot, egy csepp éteres sósavat és 3,5 ml 3,4-dihidro-2H-piránt szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk, majd 390 mg, címben szereplő olajszerű vegyületté pároljuk be. Diasztereomer NMR-értékei, oldószer DMSO-d6 (S ppm) 1.3— 3,2 (m, 15H), 3,23 (s, 3H), 3.3— 3,9 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4.4— 5,0 (m, 2H), 6,7—7,5 (m, 4H), 27. példa (R*,Sx)-ecetsav-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinií)]-etilészter 3,5 g (R*,S*)-1 -(3-metoxí-fenil)-2-(l-met il-2-pirrolidinil)-etanolt és 40 ml ecetsavanhidridet 15 percig keverünk szobahőmérsékleten. Hűtés alkalmazása közben 8—9 pH eléréséig 6n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, a reakciókeveréket dietil-éterrel extraháljuk és a szerves fázist a címben szereplő olajszerű vegyületté bepároljuk. A hidroklorid (metanol/dietil-éterből) 155—157 DC- on olvad. 28. példa (Rx,Rx)-ecetsav-[l-(3-metoxi-feníl)-2-(l-metiI-2--pirrolidinil)]-etiIéter A 27. példa szerinti munkamódszerrel 3,0 g (R\RX)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirroIidinil)-etanolból és 30 ml ecetsavanhidridből 1,56 g címben szereplő vegyületet kapunk, viszkózus, színtelen olajszerű termék alakjában; forráspont 130 °C (0,008 torr). l-pentánkarbonsav-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2--pirrolidinil)]-etilészter 1,17 g l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-eta-nol és 0,5 g trietil-amin 20 ml diklór-metánban levő keverékében 0,7 g hexanoil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. 2 órás keverés után 50 ml vízzel keverjük össze, a szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A címben szereplő vegyületet 1,5 g-ját kapjuk világos, viszkózus olajszerű termék alakjában. Diasztereokeverék NMR-értékei, oldószer CDCL} (8 ppm) 0,6—3,3 (m, 20H), 2,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 5.6— 6,0 (m, 1H), 6.7— 7,5 (m, 4H). 29. példa 30. példa l-(3-Metoxi-fenil)-2-(2-pirroIidinil)-etanoI 6,5 g l-(3-metoxi-fenil)-2-(2-pirrolidinil)-etanon-hidrokloridot 25 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldunk és az oldatot keverés közben részletekben 4,8 g nátriumbórhidriddel keverjük össze. 1 óra múlva a metanol főtömegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml vízzel és 10 ml 6n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk és az olajos maradékot desztilláljuk. 4,5 g címben szereplő vegyületet (diasztereomer-elegyet) kapunk színtelen olaj alakjában, amelynek forráspontja 136 °C (0,005 torr). 31. példa (Rx,Rx)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol 2 g (Rx,R*)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirroIidi-nil)-etanol-hidrokloridot 20 ml vízben oldunk, majd összekeverjük 6 ml 6n nátriumhidroxiddal. A lúgos oldatot 50—50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradék desztillálásával 1,6 g címben szereplő vegyületet kapunk, forráspont 125—128 °C (0,001 torr). 32. példa 10 000 darab, 30 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát állítunk elő az alábbi alkotórészekből. 300 g (Rx,Rx)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirroli-dinil)-etanol-hidrokloridot (amelyet a 13. példa szerinti módon állítottunk elő), 800 g kukoricakeményltőt, 500 g tejcukrot, 30 g amorf kovasavat és 40 g nátriumlaurilszulfátot összekeverünk és átszitálunk. Ezt a keveréket megnedvesítjük 50 g polivinilpirrolidon (átlagos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
