177792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leurozin és származékai előállítására
3 177792 4 dául acetonban végezhetjük, akár pedig úgy, hogy a vegyületet szilárd hordozón, például kromatográfiás adszorbensen adszorbeáltatjuk. Ha az eljárást a második módszer szerint végezzük, a reakciót valamely átmeneti fémmel, például nikkellel, palládiummal vagy platinával, vagy ezek sójával katalizálhatjuk. A találmány szerinti eljárás megvalósításának ez a második módja hosszabb oxidációs időt igényel, általában 24—72 órát, de a reakciót szobahőmérsékleten végezhetjük. A találmány szerinti eljárással kapott oxidációs termék az (V) általános képletű vegyületek mellett bizonyos mennyiségű (IV) általános képletű vegyületet is tartalmaz, ami nem reagált el. Ezt a szétválasztás után újra visszavezethetjük a reakcióba. Az elválasztást az ismert módszerek szerint végezhetjük, például vastagréteg kromatográfiával. Az eljárásnál a (IV) és (V) általános képletű vegyületeket tartalmazó szerves fázisból indulunk ki. A találmány szerinti eljárás megvalósításának egy célszerű módja, hogy a (IV) általános képletű vegyületet valamely szerves oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, etilacetátban, vagy acetonban feloldjuk, és az oldatot szilikagél vagy alumíniumoxid jelenlétében, levegőáramban 48—72 óráig keverjük, 10—50 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegy leszűrése, majd csökkentett nyomáson történő bepárlása után több vegyületből álló keveréket kapunk, amely (I) általános képletű — ahol Rj metilcsoport — leurosint, ennek (V) általános képletű származékait, valamint a (III) képletű anhidrovinblasztint illetőleg ennek (IV) általános képletű származékait tartalmazza. Ez utóbbiakat, szétválasztás után újra felhasználjuk az oxidációs reakcióban. A kívánt terméket az ismert módszerek valamelyikével, például kromatográfiával elválaszthatjuk. Az alábbiakban közölt példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják, de arra nézve semmilyen korlátozást nem jelentenek. 1. példa 2 ml metilén-kloridban feloldunk 28 mg ólom-tetraacetátot és az oldatot argon-atmoszféra alatt, keverés közben, 0 °C-on hozzáadjuk 50 mg (III) képletű anhidrovinblasztinnak 3 ml metilén-kloridos oldatához. A reakcióelegyet 15 percig 0 °C-on tovább keverjük, majd 20 ml kloroformmal és 5 ml híg vizes nátrium-karbonát oldattal felvesszük. A vizes fázist további háromszor 15 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson (15 Hgmm), 30—40 °C közötti hőmérsékleten elpárologtatjuk. A kapott elegyet kromatográfiásan tisztítjuk vastag rétegű szilikagélen. Eluálószer gyanánt 75 : 25 arányú etilacetát-vízmentes etanol elegyét használjuk. 16 mg (I) képletű leurosint és 17,5 mg (III) képletű anhidrovinblasztint kapunk. 2. példa 3 ml kloroformban oldott 50 mg anhidrovinblasztint szobahőmérsékleten (20 °C-on) 50 ml szilikagél jelenlétében levegőn 72 óráig keverünk, majd 20 ml 85:15 arányú kloroform-metanol eleggyel felhígítjuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott elegyet kromatográfiásan tisztítjuk vastag rétegű szilikagélen, az 1. példában leírt körülmények között. 13,8 g (I) általános képletű — ahol Rx metilcsoport — leurosint és 20 mg (III) képletű anhidrovinblasztint kapunk, amit újra felhasználhatunk. 3. példa 0,3 ml acetonban oldott 36 mg anhidrovinblasztint 360 mg alumínium-oxidon adszorbeáltatunk és szobahőmérsékleten, levegőn állni hagyjuk 24 óráig. Az elegyet ezután 2 ml aceton jelenlétében 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az adszorbenst leszűrjük és acetonnal leöblítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A képződött (I) általános képletű — ahol Rj metilcsoport — leurosint (8,5 mg) vastag rétegű szilikagélen kromatográfiásan elválasztjuk a visszamaradt (III) képletű anhidrovinblasztintól (9,6 mg). Eluálószerként 95: 5 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. Az eljárás során kapott anyag mint daganatgátló szer, vagy más daganatgátló szerek előállításához mint intermedier használható. Az anhidrovinblasztinra és a leurozinra vonatkozó fizikai állandók: Anhidrovinblasztin : Olvadáspont: 208—210 °C Md= + 19° (c=0,70; kloroform) UV: (etanol Va”) = 263 (17 500), 290 (14 300), 297 (13 400) Tömegspektrum-csúcs: M+ —792. Leurozin: Olvadáspont: 206 °C [a]o = +70° (kloroform) UV spektrum: [etanol >.roax nm (log e)]: 214 (4,74); 262 (4,72); 288 (4,15); 296 (4,12); 310 ep Tömegspektrum-csúcs: M+=808. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az Váltalános képletű leurozin-származékok előállítására, ahol Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése metoxi-karbonil-csoport, és R3 és R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, acetil-oxx- vagy propionil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy egy IV általános képletű anhidrovinblasztinszármazékot, amelyben Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, oxidáló fémsóval vagy levegővel vagy ezek kom binációjával oxidálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosí®1 módja, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként oxidáló fémsókat használunk. ,. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatost® módja, azzal jellemezve, hogy oxidáló fémso ólom-tetraacetátot használunk. • 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatos ^ módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —15 és + közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. ■ 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatost 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
