177771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin analógok előállítására
7 177771 8 majd 22,1 g kristályos 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-karboxaldehid-la-ciklopentánecetsav-y-laktont adunk hozzá gyorsan. Ezt az elegyet 13 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten és pH=9—10-es barna oldatot kapunk. 6 ml ecetsavat adunk hozzá, majd az elegyet<500 ml dietilétert tartalmazó főzőpohárba helyezzük. Celitet és 500 ml vizet, majd 30 ml (kb. 33 g) telített kálium-jodidot adunk hozzá. A csillogó sárga kálium-jodidot tartalmazó elegyet körülbelül 45 percig keverjük, majd Celite ágyon keresztül Szűrjük. A szerves réteget vízzel, vizes kálium-hidrogénkarbonáttal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk . Ezután a kapott elegyet magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk és így 33,6 g olajat kapunk, amelyet 600 g 20% ciklohexánban oldott etilacetáttal töltött szilikagélen kromatografálunk. Eluálás következik, melynek során 500 ml-es frakciókat kapunk, 2 liter 25%-os, 2 liter 20%-os és 4 liter 30%-os ciklohexánban oldott etilacetáttal 20,3 g nyers terméket kapunk, amely 240 ml dietiléter és pentán 2:1 arányú elegyéből történő átkristályosítás után 13,3 g 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(3- -oxo-4,4-difluor-l-transz-oktenil)-la-ciklopcntán-ecetsav-y-laktont eredményez. Egy másik módszer szerint ezt a terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 3 g 3cz-benzoiloxi-2ß-karboxaldehid-5a-hidroxi-la-ciklopentán-ecetsav-y-laktont 30 ml diklórmetánban oldunk és az oldatot 6,69 g dimetil-2-oxo-3,3-difluor-heptil-foszfonát és 1,35 g nátríum-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott reakcióelegyet 2 óra hosszat 25 °C körüli hőmérsékleten melegítjük, ecetsavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot diklórmetánban és vízben kirázzuk és a szerves fázist koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etilacetát és Skellysolve B 1: 1 arányú elegyével eluáljuk. B) 16,3 g az A) lépésből származó reakcióterméket 1 liter acetonban oldunk, az oldaton nitrogént buborékoltatunk keresztül és így keverjük és az oldatot 3 óráig Rayonot fotokémiai reaktorban (RPR—208) 8 lámpa alkalmazása mellett sugárzásnak tesszük ki. Afotoemiszsziós színkép 3500 Ángström körüli hullámhossznál mutat maximális intenzitást. Az oldatot ezután bepároljuk és a maradékot 1,5 kg 10%-os ciklohexánban oldott etilacetátot tartalmazó szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálás scaán 1,5. literes frakciókat gyűjtünk össze és-jgyenként 4,5 liter 10%-os, 15%-os, 20%-os, 25%-os, 30%-os és 40%-os ciklohexánban oldott etilacetát oldattal 12,5 g kiindulási anyagot és 4,2 g nyers 3a-benzoiloxi-5«-hidroxi-2 ß-(3-oxo-4,4-difluor- 1-cisz-oktenil)-la-ciklopentán-ecetsav-y-laktont kapunk. További kragmatográflás tisztítással 3,85 g tiszta ciszizomert kapunk halványsárga olaj formájában. Rf= 0,17 (33%-os etilacetát ciklohexános oldata). Az ultraibolya színképelemzés szerint az >^lax 231 nm-nél van, G 2100. Az infravörös színképelemzés szerint a maximum 1775, 1720, 1620, 1600, 1585, 1495, 1450, 1315, 1275,1225, 1175,1075,1045, 1025,1000 és 715cm-1-néí van. Az NMR spektrum deutérokloroform oldatban 5 7,79, 7,45, 6,63, 8,29, 5,32, 5,07 és 3,97 értékeknél mutat maximumot. így például a 3a-benzoiloxi-5ot-hidroxi-2ß-[ 3-oxo-4-(p-fluorfenoxi)- 1-cisz-butenil]- la-ciklopentánecetsa v-y-lakton deutérokloroformban a következő NMR ab- 10 szorpciós maximumokat mutatja: 3,75-—4,25, 4,53, 4,8—5,5, 6,11, 6,57, 6,6—7,2 és 8,15 8. A PGF«, PGE, PGFß, PGA és PG'B analógokat az (I) általános képletű vegyületből állítjuk elő, ahol a Ciklopentán gyűrű C—3-as helyzetben benzoiloxicsoporttal van helÿette- 15 sítve. Hasonlóképpen a ll-dezoxi-PGFa, 11-dezoxi-PGE és 11-dezoxi-PGFß-típusú vegyületek előállításához szükséges köztitermékek is a fent leírt módon állíthatók elő, azzal a különbséggel, hogy a használt kiindulási anyag 20 3-as helyzetben szubsztituálatlan, azaz 5<x-hidroxi-2ß-karboxaldehid- la-ciklopentán-ecetsav-y-lakton. Ennek megfelelően állítjuk elő a különböző 2 ß-oldalláncokat hordozó 5a-hidroxi-la-ciklopentán-ecetsav-y-laktonokat (2. példa), ezek ugyanúgy használhatók fel a 11- 25 -dezoxi-PGFa-, PGE- vagy PGFg-típusú vegyületek előállításánál, mint a. 3«-benzoiloxi vegyületek a megfelelő PGFa-, PGE- és PGFp-típusú vegyületek előállításánál. ' 30 Szabadalmi igénypont 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy a vegyület és enantíomeije elegyének — ahol 35 Lj (3) vagy (4) képletű csoport vagy a (3) és (4) képletű csoport elegye — ahol R3 és R4 hidrogénatom, metilcsopoxt vagy fluoratom, azzal a megkötéssel, hogy R3 és R4 közül az egyik csak akkor lehet fluoratom', ha a másik hidrogén- vagy fluoratom, 40 R7 —(CH2)m—CHj— csoport vagy (1), (2) általános képletű csoport — ahol m 1—5, T klór-, fluoratom, trifluormetil-, s 0, 1,2 vagy 3 és aZ egyes T-szubsztituensek azonosak vagy különbözőek, azzal a Megkötéssel, hogy R7 csak akkor (1) általános képletű cso- 45 port, ahol T és s jelentése a fenti, ha R3 és R4 hidrogénatom vagy metilcsoport, Rj6 hidrogénatom vagy —OR9— ahol R9 benzoilcsoport és Y cisz-CH=CB— csoport — 50 előállítására, azzal jellemezve, hogy » valamely (II) általános képletű optikailag aktív vegyületet vagy a vegyületet és eüantiomerjét tartalmazó elegyet — ahol L j, R7, R16 és Y jelentésé a fenti — fotoizomerizáljuk és 55 az így keletkező izomer-elegyből elválasztjuk a ciszizomert. 2 lap képletrajz A kiadásért felei : a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.6801.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: BenkŐ István igazgató
