177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
15 177770 16 (—60)—(—70) °C-on végezzük. A XXXVI általános képletü vegyületet ezután a XXXV képletű laktolból állítjuk elő Wittig-féle alkilezéssel, ahol reagensként a megfelelő (tü-karboxialkil)-trifenil-foszfóniumbromidból származó XLV képletű Wittig-reagenst használjuk. A reakciót a legmegfelelőbben körülbelül 25 °C-on hajtjuk végre. A Wittig-alkilezés során felhasznált foszfóniumsók a találmány tárgykörébe eső új vegyületek, és készítésük a D és E reakcióvázlatokkal szemléltetett reakciókat magyarázó későbbi szövegrészben kerül ismertetésre. A XXXVII általános képletű vegyület a XXXVI általános képletű vegyületből nyerhető az •—OR10 csoportoknak szabad hidroxi-csoportokkal való folyamatos helyettesítésével, és ha R7 jelentése metilcsoport, az így képződött szabad savnak célszerűen diazometánnal végzett észterezésével, különválasztva a C—15 epimereket, ahol ez még nem történt meg, melyet az így képződött karbonsav észter átalakulása az általánosabb Rí molekularésze követ. A blokkoló csoport hidrolízise elvégezhető például metanol-sósav, ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel, vizes citromsav-oldattal vagy vizes foszforsav-tetrahidrofurán-oldattal, előnyösen 55 °C alatti hőmérsékleten, miáltal elkerülhető a PGA2 típusú vegyületeknek melléktermékként való képződése. Ha R7 metil-csoportot képvisel, az így képződött szabad savat átalakítjuk alkilészter-, előnyösen metilészter-származékává, a C—15 epimerek hatékony szétválasztásának elérése érdekében. Erre a célra a következőkben ismertetésre kerülő észterezési módszerek alkalmazhatók. A 15(RS)-epimerek ezután megfelelően elkülöníthetők szilikagél kromatográfia segítségével. Végül a képződött alkil-észtert átalakítjuk az általánosabb Rj molekularésszé a következőkben tárgyalásra kerülő módszerekkel és eljárásokkal. A B reakcióvázlat egy olyan alternatív módszert szemléltet, amellyel a találmány szerinti PGF2a-típusú vegyületek átalakíthatok a jelen találmány szerinti megfelelő PGE-vegyületekké. Ez a módszer a technika állása szerint ismert és például a 3.822.303 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került ismertetésre. A B reakcióvázlat XLVII általános képletű vegyületét az I általános képletű vegyületből állítjuk elő a 11- és 15-helyzetű hidroxi-csoportnak a XXXI általános képletű vegyület 9-helyzetű hidroxil-csoportján keresztül való szelektív szililezésével. Ezután valamelyik ismert módszerrel, például az A reakciővázlat eljárásainak alkalmazásával a 9-helyzetű hidroxi-csoportot oxidáljuk 9-helyzetű oxo-csoporttá. Az XLIX általános képletű vegyületet ezután ebből a XLVII1 általános képletü vegyületből készítjük a szilil-csoportnak a technika állása szerint ismert módszerekkel végrehajtott hidrolízisével, például vízzel és vízzel elegyedő oldószerekkel, például etanollal, ecetsavval, szobahőmérsékleten, 2—6 órán át végzett hidrolízissel. Ezeket a szililezőszereket ismert módon készítjük. Hivatkozásként lásd: Silicones and Other Organic Szilicone Compounds, Reinhold Publishing Company New York, New York (1949). A szililező eljárások ugyancsak ismertek a technika állása szerint. Hivatkozásként lásd Pierce: Silylation of Organic Compounds, Rockford, Illinois (1968). A C reakcióvázlat bemutatja az XLIX általános képletű PGE-vegyületek átalakítását a megfelelő PGF-, PGA- és PGE-típusú vegyületekké. A C reakcióvázlatban a ~ jel azt jelenti, hogy a hidroxi-csoport ß-helyzetben kapcsolódik. Az L általános képletü PGFg-típusú vegyületeket az XLIX általános képletű PGE-típusú vegyületek karbonil-csoportjának xedukciójával állítjuk elő. Ezeket a karbonil-redukciőkat ismert prosztánsav-származékok gyűrű-karbonil redukciójára ismert módszerekkel hajtjuk végre. Ilyen eljárások kerülnek ismertetésre például a következő irodalmi helyeken: Bergstrom és mtsai: Arkiv, Kemi, 19, 563 (1963), Acta Chem. Scand. 16, 969 (1962) 1.097.533 nagy-britanniai szabadalmi leírás. Bármilyen redukálószer alkalmazható, amely nem lép reakcióba a szén-szén kettőskötésekkel vagy az észtercsoportokkal. Előnyös reagensek a következők: lítium-(tri-terc-butoxi)-alumíniumhidrid, fém-hidroborátok, különösen a nátrium-, kálium- és cink-hidroborátok, fém-trialkoxi-hidroborátok, például a nátrium-trimetoxi-hidroborátok. Az a- és ß-hidroxi redukciós termékek elegyéből a PGFa- és PGFp-epimerek szétválasztása a prosztánsav-származékok C—9 epimerjeinek szétválasztására ismert módszerekkel történik. Lásd például Bergstrom és mtsai fent idézett művét, Granstrom és mtsai: Journal of Biological Chemistry 240, 457 (1965), és Green és mtsai: Journal of Lipid Research 5, 117 (1964). Különösen előnyös eljárások a normál és fordított fázisú megosztott kromatográfiás eljárások, a vékonyrétegkromatográfia és ellenáramú megosztási eljárások e vegyületek elkülönítésére. Az LI képletű különböző PGA-típusú vegyületek a megfelelő XLIX általános képletű vegyületek savas dehidrogénezésével állíthatók elő. Ezeket a savas dehidrogénezéseket az ismert prosztánsav-származékok savas dehidrogénezésére ismert módszerekkel hajtjuk végre. Ilyen eljárások kerülnek ismertetésre például a következő irodalmi helyeken: Pike és mtsai: Proceedings of the Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers New York, 163—163 oldal (1967) és 1.097.533 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. Az említett savas dehidrogénezéshez legelőnyösebben 2—6 szénatomos alkánsavak, különösen ecetsav, alkalmazható. Ásványi savak híg vizes oldatai, például sósav-oldatok, különösen valamely, az oldhatóságot elősegítő oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében, szintén használatosak a savas dehidrogénezés során, bár ezek a reagensek egy észterreagens részleges hidrolíziséhez vezethetnek. Optikailag aktív vegyületek optikailag aktív intermedierekből az A, B és C reakcióvázlatok reakciólépései szerint nyerhetők. Amikor racém vegyületek kerülnek alkalmazásra, az A, B és C reakcióvázlatokkal szemléltetett folyamatok megfelelő reakcióiban racém vegyületeket nyerünk. Ezek a termékek racém formában is használhatók, vagy ha szükséges, optikailag aktív izomerjeire rezolválhatók a technika állása szerint ismert eljárásokkal. Az A, B és C reakcióvázlatok reakciói során a 15- helyzetben a sztereokémia nem változik. A prosztaglandin-típusú vegyületek 15-epi termékeit a 15-epi reagensekből nyerjük. Ezeknek a 15-epi termékeknek egy másik előállítási módszere a PGF— vagy PGE-típusú vegyületeknek, amelyek 15«-opimer konfigurációval rendelkeznek, izomerizálása a technika állása szerint ismert módszerekkel. Hivatkozásként lásd például: Pike és mtsai: Journal of Organic Chemistry 34, 3552 (1969). A D és E reakcióvázlatok két olyan módszert szemléltetnek, amelyekkel találmányunk foszfónium intermedierjei előnyösen készíthetők. A D reakcióvázlatsze' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
