177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
25 177770 0,5 órán keresztül keverjük, majd 3 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyét adjuk hozzá óvatosan. Miután az elegy felmelegedett 25 °C-ra, szűrjük, a szűrletet vizes konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük, amikor a cím szerinti vegyület kevert a- és ß-hidroxi izomerjeit kapjuk. A leírt eljárást követve az 5. példa szerint előállított XXXII általános képletű intermedierek a IX általános képletű vegyületekké alakíthatók, ahol a képletben jelentése a vagy ß. Ilyen módon állíthatjuk elő például a 3«,5a-dihidroxi-2ß-[3a- és 3ß-hidroxi-3-metil-(3RS)-4-n-butil-l-transz-butenilj-la-ciklopentânacetaldehid-y-laktol-bisz(tetrahidropiranil)-étert. Ha a leírt eljárásban kiindulási anyagként a 4. példa szerint előállított vegyületeket alkalmazzuk, akkor a következő vegyületeket állíthatjuk elő: — 3cc,5a-dihidroxi-2ß-[3a- vagy 3 ß-hidroxi-3-metil-(3RS)-4-fenoxi-l-transz-butenil]-la-ciklopentánaeetaldehid-y-laktol-bisz(tetrahidropiranil)-éter; — 3sc,5a-dihidroxi-2ß-[3a- vagy 3ß-hidroxi-3-metil-(3RS)-4,4-difluor-4-n-butil- 1-transz-butenilj- loc-ciklopentán-acetaldehid-y-laktol-bisz(tetrahidropiranil)-éter; — 3«,5a-dihidroxi-2ß-[3a- vagy 3ß-hidroxi-3-metil-(3RS)-4-(l-cisz-butenil)- 1-transz-butenil]- la-ciklopentánacetaldehid-y-laktol-bisz(tetrahidropiranil)-éter. 6. példa 3a,5a-Dihidroxi-2ß-(3a-metoxi-4-fenoxi-l-transz--butenil)-la-ciklopentánacetaldehid-y-laktol-tetra-hidropiranil-éter és e vegyület 3ß-metoxi epimerje Lásd az A) reakcióvázlatot. A) 1,9 g XXXII általános képletű benzoiloxi-vegyületet és 0,68 g kálium-karbonátot 25 ml vízmentes metanolban 1 órán át keverünk, a nedvesség kizárása mellett. Ezután 25 ml kloroformot adunk az elegyhez és szűrjük, A szűrletet olajos anyaggá töményítjük, amit felveszünk 50 ml kloroformban. Az oldatot vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és olajos anyaggá töményítjük. Szilikagélkromatográfiával végzett elkülönítés és 40: 60 arányú etil-acetát — SSB eleggyel végzett eluálás, majd e frakciók egyesítése a dezacilezett vegyületet adja, amely a vékonyrétegkromatográfiás mérés szerint nem tartalmaz kiindulási anyag maradványokat vagy szennyezéseket. Bj Az A reakciólépésben kapott termék 2,35 g-ját, 3,5 g dihidropiránt, valamint körülbelül 0,01 g p-toluol-szulfonsavat 150 ml diklórmetánban 30 percen át keverünk. Az elegyet 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer átmossuk, majd a mosást tömény vizes konyhasó-oldattal megismételjük, és az elegyet magnéziumszulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomás felett végzett töményítéssel a tetrahídropiraníl-étert kapjuk. C) A XXXIV általános képletű laktolt a következőképpen állítjuk elő: a B lépésben előállított tetrahidropiranil-éter 150 ml vízmentes toluollal készített oldatához keverés közben, a levegő kizárásával, nifrogénaímoszférában hozzáadjuk diizobutil-alumínium-hidrid toluollal készült 10%-os oldatának 105 ml-jét, körülbelül 35 perc alatt, —65 °C körüli hőmérsékleten. A keverést további 30 percen keresztül folytatjuk hűtés mellett. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyhez cseppenként 20 perc alatt hozzáadjuk 48 ml tetrahidrofurán és 29 ml viz elegyét. Az elegyet szűrjük és a szürletet telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson végzett töményítéssel a cím szerinti vegyületet kapjuk. A 6. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként az 5. példa készítményeit használva állíthatók elő a következő 3« vagy 3ß-metoxi-laktolok: — 3z, 5oc-dihidroxi-2 ß-(3a- vagy 3ß-metoxi-4-[m-lrifluormetil-fenoxi]- 1-transz-buten il )- lsc-ciklopentánacetaldehid-Y-laktol-tetrahidropiranil-étcr: — 3os,5oi-dihidroxi-2ß-(3K- vagy 3ß-metoxi-4-n-butil-l-transz-butenil)-lK-ciklopentánacetaldehid-y-laktoI-tetrahidropiranil-éter. 26 7. példa (4-Karboxi-3,3-difluorbuti!)-trifenil-foszföniunibromid BrQ(C6H5)3P^ —(CH2)g—CH2—CF2 -COOH 50,4 g furánkarbonsav-mctilészten feloldunk 180 ml metanolban. Ezután 1 g 5%-os szénhordozós palládium katalizátort adunk az oldathoz. Az elegyet 1 —3 atmoszféra« nyomáson hidrogénezzük. 45 óra alatt 0,8 mól hidrogén fogy el. A fekete elegyet leszűrjük 50 ml metanol felhasználásával. A szőriéinek csökkentett nyomáson, 40—45 'C-os hőmérsékleten végzett bepárlása 51 g sárga olajos anyagot eredményez, amelyet ezután desztillálunk, A 32—35 "C-on, 0,1 Hgmm nyomáson forró frakciót visszatartjuk. Vízmentes brómhidrogénsavat állandó hűtés mellett 50 ml ecetsavanhidriden mindaddig buborékoltalunk, amíg 1,3-es fajsúlyt nem érünk el. Ezt a reagenst hozzáadjuk a fenti módon előállított tetrahidrofurán-karbonsav-metilészter 25 g-nyi mennyiségéhez. Az elegyet a nedvesség kizárásával lehűtjük és jégfürdőn 15 percig keverjük. Ezután szobahőmérsékleten 12 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyei ezután 600 g jeges vízre öntjük, állandó keverés közben. Ezt követően dietil-étcrrel háromszor extraháljuk. A dietil-étercs extrák - tumot 2x 150 ml 5%-os vizes nátríum-hidroxid-oldaftal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, amikor 38 g világossárga olajat kapunk. Az olajat nagy vákuumban desztilláljuk. A terméket 93—99 C-on, 0.2 -0.3 Hgmm nyomáson gyűjtjük össze. ÍR abszorpciós spektrum: 1745, 1440, 1375, 1280, 1230, 1155, 1075, 1050 cm NMR abszorpciós spektrum íCDCíjb 1,78—2.2, 2.12, 3,46,5,05, 60 g, az előző bekezdés szerint előállított 2-acetoxi-5-bróm-peníánsav-meíílészter 200 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 100 ml jéghideg, brómhidrogérisavval telített metanolt, A reakcióelegyei szobahőmérsékleten, 12 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson 35 'C-os vízfürdőn elpárologtatjuk. 400 ml toluolt adunk az oldathoz, majd az oldószert ismét elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, 400 ml és 200 ml 5%-os vizes nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 » 55 60 65 13
