177757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoid-származékok előállítására
5 177757 6 2, táblázat A tlmolízis vizsgálat és az adjuváns ödéma-vizsgálat eredményei Szám Vegyület Timolízis ED50 mg/kg Adjuváns ödémavizsgálat ED50 mg/kg I. 6«,9a-Difluor-l 1 ß-hidroxi- 16«-metil-21 -valeriloxi-1,4-pregnadién-3,20-dion 0,03 0,3 II. 17«-Benzoiloxi-11 ß-hidroxi-21-(trimetil-acetoxi)-l,4,8(9)-pregnatrién-3,20- -dion 5,5 10 III. 17a-acetoxi-21-klör-llß-hidroxi-l,4,8(9)-pregnatrién-3,20-dion 3,6 3,6 IV. 21-klór-l 1 ß-hidroxi-17a-propionil-oxi-1,4,8(9)-pregnatrién-3,20-dion 2,0 2,0 V. 17a-benzoiloxi-21-klör-llß-hidroxi-1,4,8(9)-pregnatrién-3,20-dion 1,0 1,0 Öblítőszerek és kenőcsök esetén előnyösen 0,001%-tól 1%-ig terjedő hatóanyag-koncentrációt alkalmazunk. Ezenkívül az új vegyületek adott esetben a szokásos hordozókkal és segédanyagokkal kombinálva olyan inhalálószerek készítésére is megfelelőek, amelyek a légutak allergiás betegségeinek, például a bronchialis asztmának vagy a rhinitisnek a gyógyítására alkalmazhatók, A következő példák a találmány magyarázatául szolgálnak. 1 1. példa a) 500 mg, vákuumban benzollal kétszer szárazra párolt piridín-tozilátot 500 ml benzolban és 200 ml dioxánban 5 g 9oc-klór-predniszolonnal elegyítünk. Egy 130 °C-os hőmérsékletű fürdőben 50 ml oldószert eldesztillálunk, majd hozzáadunk 5 ml trietil-ortoformiátot, A maradék benzolt 2,5 óra alatt eldesztilláljuk, és 2,4 ml piridin hozzáadása után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Sárga, olajszerű epimerelegyként 17a,21-(l-etoxi-etilidéndíoxi)-ll(3-hidroxi-9a-klór-l,4- -pregnadién-3,20-diont kapunk. b) Az így kapott olaj 150 ml metanollal készített oldatát 54 ml 0,1 n ecetsav és 6 ml 0,1 mólos vizes nátríum-acetát-oldat elegyével 90 °C hőmérsékleten visszaforraljuk. Szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Nyerstermék: 9,5 g 17a-acetoxi-l 1 ß,21-dihidroxi-9a-kl0r-l,4- -pregnadién-3,20-dion. c) A fenti nyerstermék 5 g-ját 100 ml piridinben 0 °C-oa cseppenkéní 10 ml metánszuífonil-klorlddal elegyítjük, és utána 1 órán át kevertetjük. Jeges vízre öntés, és diklór-metánnal történő extrakció után a szerves fázist tízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Nyerstermékként 5,89 g anyagot kapunk, amelyet 580 g szilikagélen diklóimetán-acetongradienssel (0—10% aceton) kromatografálunk. Kihozatal: 2,8 g 17oc-acetoxi-llß-hidroxi-9a-kl6r-21-metánszulfoniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont: 213 °C. d) 2 g 17«-acetoxi-llp-hidroxi-9«-klór-21-metánszulfoniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont 80 ml hexametil-foszforsav-triamidban 12 g lítium-kloriddal 4,5 órán át kevertetünk 85 °C hőmérsékletű fürdőben. Jeges sósvízre öntés után megszűrjük, a maradékot vízzel mossuk, diklór-metánban oldjuk, és ismét mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Nyerstermék 1,5 g, amelyet 150 g szilikagélen hexán-etilacetát-gradienssel (0—50% etilacetát) kromatografálunk. Kihozatal: 400 mg 17a-acetoxi-lÏß-hidroxí-21-klór-l,4,8-pregnatrién-3,20-dion. Olvadáspont: 207 °C. 2. példa aj 5 g nyers, az 1. példához hasonló módon előállított llß,21-dihidroxi-9a-kl0r-17a-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont 50 ml piridinben € g tozil-kloriddal kevertetünk éjszakán át szobahőmérsékleten. Jeges vízre öntés után diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton végzett szárítás után vákuumban bepároljuk. Nyerstermék 6,4 g, amelyet 640 g szilikagélen diklórmetán-aceton-gradiensscl (0—15% aceton) tisztítunk. Kihozatal: 4,2 g 11 ß-hidroxi-9a-klór-17a-propioniloxi-21-(p-toluolszulfoniloxi)-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont: 165— 167 °C. bj 2 g llß-hädroxi-9«-kl0r-17oc-propioniloxi-21-(p-toluolszulfoniloxi)-l,4-pregnadién-3,20-diont 40 ml hexametil-foszforsav-triamidban 8 g lítium-kloriddal 6 órán át kevertetünk 85 °C hőmérsékletű fürdőben. A jeges vízre öntés után megszűrjük, a maradékot vízzel mossuk, és diklór-metánnal oldjuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Nyerstermék: 1,4 g anyag, amelyet 140 g szilikagélen hexán-etilacetát-gradienssel (0—50% etilacetát) tisztítunk. Kihozatal: 500 mg 11 f4-hidroxi-21-klór-17a-propioniloxi-l,4,8-pregnatrién-3,20-dion. 3. példa a) 10 g llj3,17óc,2l-tríhidröxi-I,4,8-pregnatrién-3,2Ö-diont 100 ml piridinben 50 ml vajsavanhidriddel szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetünk. Jeges vízre öntjük, leszűrjük, és a mosott maradékot diklór-metánnal oldjuk. A szerves oldatot mosás és szárítás után vákuumban bepároljuk. Nyerstermék : 12,1 g anyag, amelyet aceton-hexán-elegyből átkrístályosííunk, és így 8,9 g 21-butiriloxi-11 ß, 17a-dihidroxí-1,4,8-pregnatrién-3,20-diont kapunk. b) 3 g réz(I)-jodid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránn al készült szuszpenziójához 0 JC-on argonatmoszférában 12,5 ml 5 százalékos éteres lítium-metíl-oldatot csepegtetünk hozzá. A sárga elegyet —30 C-ra hűtjük, és hozzäadjuk2,8g21-butiriloxi-llß,17a-dihidroxi-l,4,8-pregnatrién-3,2û-dion 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 3—4 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd a fölöslegben levő reagenst vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A diklór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
