177750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomást csökkentő hatású tioacil-L-aminosav-származékok előállítására
3 177750 4 revehető hatást a vérnyomásra, stb., [Fujimura és munkatársai, Nippon Yakurigaku Zasshi 60, 278—92 (1964)]. Lásd még Ripa közleményét is [Proc. Int. Symp. Thiola, Osaka, Japan, 1970, 226—230], aki közli, hogy normális vémyomású patkányokban az a-(merkapto-propionil)-glicin visszacsatolásos homeostatikus mechanizmus útján növeli a vérben az angiotenzinogénszintet, és csökkenti a renin-szintet. Megállapítottuk, hogy bizonyos tioacil-aminosavak az angiotenzint átalakító enzim inhibitorai, és ha magas vémyomású emlősöknek adjuk ezeket, akkor csökkentik vagy enyhítik az angiotenzin okozta hipertenziót (Chem. Abstr. 81, 13786). A jelen találmány tárgya eljárás magas vérnyomást csökkentő hatású, I általános képletű új tíoacil-L-aminosav-származékok előállítására. A I általános képletben Rj hidrogénatomot, kevés szénatomos alkilcsoportot, benzilcsoportot, vagy guanidino-(kevés szénatomos)-alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkil-csoportot, Rs hidrogénatomot, kevés szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot, R4 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent, és n értéke 1 vagy 2. A kevés szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb négy szénatomos szénhidrogén-csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. A kevés szénatomos alkanoilcsoport például acetil-, propionil-, butiril- és hasonló csoport. Az I általános képlettel leírt vegyüíetcsoportból előnyösek azok a vegyületek, amelyek alaninból, leucinból, fenilalaninból, argininből, szarkozinból vezethetők le, de különösen az argininből, alaninból, fenilalaninból és leucinból levezethetők előnyösek. R4 jelentése előnyösen hidrogénatom. Kísérletekkel megállapítottuk, hogy az N“-(3-merkapto-2-metil-propionil)-L-arginin,N“-(3-merkapto-propionil)-L-arginin, N-(5-merkapto-propionil)-L-fenilalanin és az N-(3-merkapto-propioniI)-L-leucin az I általános képletű vegyületek leghatásosabb tagjai. Az I általános képletű vegyületek különböző szervetlen és szerves bázisokkal sókat is képeznek, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen sók például az ammóniumsók, alkálifémsók, például a nátrium - és káliumsók, alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, N,N'-dibenziI-(etiIén-diamin)-nal, N,N'-bisz(dehidro-abietil)-etilén-diaminnal és N-metil-D-glükózaminnal képzett sók. A találmány szerinti vegyületek egy vagy két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, ha R, és/vagy R3 jelentése más, mint hidrogénatom. Ezeket a szénatomokat az I általános képletben csillaggal jelöljük. A vegyületek ennek megfelelően diasztereoizomer formában vagy ezek racém keverékeiben léteznek. Azt találtuk, hogy jelentős mértékű biológiai aktivitás eléréséhez az szükséges, hogy az az aszimmetrikus szénatom, amelyhez az Rj szubsztituens kapcsolódik, L-konfigurációjú legyen; ez a sztereospecifitás nem nyilvánult meg az ismert (merkapto-acil)-aminosavaknál. Az I általános képletű vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő. a) Egy IV általános képletű savat — ebben a képletben R5 kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent, R3 és n a fenti jelentésű — vagy reakcióképes származékát egy V általános képletű L-aminosawal — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésű — reagáltatjuk, vagy b) egy II általános képletű tiosavat — ebben a képletben R5 kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent — egy IX általános képletű L-aminosavszármazékkal — ebben a képletben X halogénatomot jelent, Rj, R2, R3 és n a fenti jelentésű — reagáltatunk. Az a) vagy b) eljárásváltozattal olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R4 kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoportot jelent, n, Rj, R2 és R3 a fenti jelentésű. Olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelyek képletében R4 hidrogénatom, a kapott I általános képletű vegyületet — R4 kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport — ismert módon hidrolizálhatjuk. A kapott termék ismert módon sójává átalakítható. A IV általános képletű sav reakcióképes származékaként előnyösen halogenidjét, elsősorban kloridját vagy bromidját alkalmazhatjuk, de a sav egyéb ismert módszerrel is aktiválható, például anhidrid-képzéssel, aktív észterré való alakítással. A IV általános képletű sav előállítására egy II általános képletű tiosavat egy III általános képletű akrilsavszármazékkal — R3 a fenti jelentésű —reagáltatunk. AIX általános képletű vegyületben X előnyösen klórvagy bóratom. AIX általános képletű vegyület előállítására az V általános képletű aminosavat egy VIII általános képletű halogén-alkilkarbonsavval — R3, n és X a fenti jelentésű — vagy reakcióképes származékával, például halogenidjével, elsősorban kloridjával vagy bromidjával reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyület — R4 kevés szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport — hidrolízisét lúgos körülmények között, előnyösen ammónium-hidroxiddal végezzük. Az angiotenzint átalakító enzimnek az I általános képletű vegyületekkel való gátlása in vitro nyúltüdőből izolált angiotenzint átalakító enzimmel mérhető Cushman és Cheung módszere szerint (Biochem. Pharmacol., 20,1637 (1971)], és kimetszett simaizommal végzett meghatározással [E. O'Keefe és munkatársai, Federation Proc. 31,511 (1972)]; ezek a vegyületek az angiotenzin I összehúzó hatása erős inhibitorainak és a bradikinin összehúzó hatása elősegítőinek bizonyultak. Az angiotenzint átalakító enzimet gátló vegyületet vagy ennek valamilyen fiziológiásán megfelelő sóját vagy ezek kombinációját tartalmazó készítményt adva az angiotenzin okozta magas vérnyomásban szenvedő emlősnek, az belép a renin —-> angiotenzin I —-angiotenzin II szekvenciába, és csökkenti vagy enyhíti a kóros állapotot. Egyszeri dózisban vagy előnyösen kettőtől négyig terjedő napi dózisban megosztva, körülbelül 1-tŐl 1000 mg/kg-ig terjedő, előnyösen körülbelül 10-től 500 mg/kg-ig terjedő és különösen 30-tól 300 mg/kg-ig terjedő mennyiség megfelelő az angiotenzin okozta magas vérnyomás csökkentésére, Az S. L. Engel, T. RSchaefer, M. H. Waugh és R. Rubin által leírt modell állatkísérletek [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973)3 értékes útmutatóul szolgálnak. A készítményt előnyösen szájon át adjuk be, de parenterális módon, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
