177734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triptamin és származékai előállítására
3 17734 4 alapanyagokból egyszerűen és jó hozammal állíthatók elő. A triptamin közvetlen Fischer-féle szintézise eredeti formájában a y-amino-butiraldehid-dietilacetát fenilhidrazinnal cinkklorid jelenlétében történő hevítése volt. Az eljárás rossz kitermeléssel hajtható végre (Evans, J. Chem. Soc. 99, 272) és az acetál előállítása csak több lépéses bonyolult eljárásban valósítható meg. Előrehaladást jelentettek a Fischer-féle szintézis olyan módosításai, amelyek a fenilhidrazin mindkét nitrogén atomját hasznosították, ezáltal nem következik be ammónia kihasadás. Az ide tartozó eljárások egy része első lépésként aktív metilén-csoportot tartalmazó vegyületek, mint amilyenek a malonészter- és az acetecetészterszármazékok, és aril-diazóniumsók reakciójával karbalkoxi-csoportot tartalmazó aril-hidrazonokat állítanak elő. Az egyik ilyen típusú eljárás szerint például 3-ftálimido-propil-malonésztert fenildiazóniumkloriddal kondenzálnak. [Szuvorov és munkatársai: Him. Geter. Szőjed. 1974(11) 1496]. Ezt a ftálimidopropil-karbalkoxi-fenilhidrazon-származékot vagy a 3-klór-propil-malonészter, illetve a 3-klór-propil-acetecetészter és fenildiazónium-klorid kondenzációjával készített fenilhidrazont (170 885 sz. magyar szabadalmi leírás) azután alkoholos sósavval forralják és így triptamin-2-karbonsav-észterré alakítják. Az utóbbi eljárás, amelynek kitermelése 37%, ugyan már jobban megfelel az ipari feltételeknek, hátránya viszont a nagy térfogat és művelet igény, a sok lépés, extrém reakció körülmények és hőmérséklet, korrozív anyagok és a nehézkesen előállítható kiindulási anyagok, továbbá, hogy a terméket ezután még molekulasúly-csökkenéssel járó hidrolízisnek és dekarboxilezésnek kell alávetni, mely utóbbi műveletek 72%-os kitermeléssel eredményezik a triptamint. Az indol-homológok Fischer-féle szintézisének egy másik módosítása szerint y-klór-butiraldehidet fenilhidrazinnal reagáltatnak valamilyen V általános képletű fenil-hidrazon-származékon — mely képletben R jelentése hidrogénatom — keresztül, így egy lépésben vizes alkoholos forralással, 70%-os hozammal keletkezik triptamin. (Grandberg és munkatársai: Doki. Ak. Nauk. Sz. Sz. Sz. R. 1967,176, No. 3 583). Ez az eljárás felel meg legjobban a molekulasúlynöveléssel járó felépítési elvnek, nagy hátránya azonban, hogy a rendkívül bomlékony y-klór-butiraldehidből indul ki, amelynek bomlékonyságát a külön lépésben képzett aldehid nátrium-hidrogénszulfitos adduktjának használatával sem sikerült kiküszöbölni. (451 696 sz. szovjet szabadalmi leírás.) A kiindulási y-klór-butiraldehid y-klór-vajsavkloridból az úgynevezett Rosenmund-Zajcev redukcióval állítható elő 45%-os kitermeléssel (892 441 sz. NSZ szabadalmi leírás). Ennek értelmében a hidrogénezést báriumszulfát hordozóra lecsapott palládium katalizátor és úgynevezett „kinolin kén” katalizátorméreg jelenlétében valamilyen apoláris szerves oldószerben, mint amilyen a toluol, xilol stb., 110—130 °C-on 8—10 órán át végzik. A kapott y-klóí-butiraldehid oldatot frakciónál desztillálásnak vetik alá. A y-klór-butiraldehid azonban hevítésre, különösen savnyomok jelenlétében gyorsan polimerizál, ezért a frakcionálás, főleg üzemi méretben, igen nehezen valósítható meg. A triptamin előzőekben ismertetett előállításához pedig frissen frakcionált y-klór-butiraldehid szükséges, ugyanis a frakcionált aldehid, még hűtött állapotban is, állás hatására lassan polimerizál. A frissen frakcionált y-klór-butiraldehidből és fenilhidrazinból Grandberg és munkatársai szinte kvantitatíve állítják elő a megfelelő fenilhidrazonszármazékot, melyet aztán vizes-alkoholos oldatban fO—20 órán át forralnak. A keletkezett triptamin sok kátrányos mellékterméket tartalmaz, ezért az így kapott terméket még frakcionált desztillációval (0,5 Hgmm-en 185—8 °C) tisztítják. A sok műveleti nehézséget rejtő eljárás a kiindulási y-klór-vajsavkloridra számítva csak 31—32%-os hozamot biztosít és az ismertetésre került formában ipari körülmények között igen nehezen valósítható meg. A találmány célja az indol-homológok módosított Fischer-féle szintézisén alapuló olyan új, javított eljárás kidolgozása, mellyel a triptamint és származékait egyszerűbb műveletekkel és nagyobb kitermeléssel állíthatjuk elő. Azt tapasztaltuk, hogy ha a II képletű y-klór-vajsavklorid Rosenmund-redukciójában katalizátorként báriumszulfátra lecsapott palládium helyett a kereskedelemben könnyen beszerezhető, nagyüzemileg is könynyén regenerálható csontszenes palládiumot alkalmazunk, a hidrogénezés már 80 °C-on is elvégezhető, szemben a korábbi 100—130 °C-kal. A nagyobb aktivitású palládium katalizátor alkalmazásának további előnye, hogy a katalizátor-felhasználást, azaz magának a palládiumnak a redukcióhoz szükséges mennyiségét 50— 60%-kal csökkenti, miáltal az eljárás lényegesen gazdaságosabbá válik. Katalizátor-szabályozóként adott esetben valamilyen kéntartalmú vegyületet, mint amilyen a tiokarbamid, használhatunk. Azonban a különböző technikai minőségű, ipari tisztítási módszerek után kapott savkloridokkal végrehajtott reakciókat megvizsgálva, az esetek nagy részében úgy találtuk, hogy a Rosenmund-redukció mérgezés nélkül is jó hozammal végbemegy, mivel a technikai minőség már kellő menynyíségű katalizátormérget jelent. Az alacsonyabb hidrogénezési hőmérséklet következtében jelentősen csökken a III képletű y-klór-butiraldehid polimerizációra való hajlama, melyet még tovább csökkent az apoláris közeg alkalmazása, sőt apoláris oldószerrel készült oldatban az aldehid még tárolható is. AIII képletű y-klór-butiraldehid a fenti körülmények között, azaz 80 "C-on csontszenes palládium katalizátor alkalmazása mellett, meglepő módon 90—95%-os konverzióval keletkezik olyan tisztaságban, hogy frakcionálás nélkül, magában a redukcióhoz használt apoláris közegben közvetlenül a IV általános képletű fenilhidrazinnal reagáltatható, és a keletkező V általános képletű fenilhidrazon$ zármazék a víz-protikus poláris oldószer-apoláris oldószer összetételű heterogén rendszerben jó hozammal (83%) triptaminná alakítható. A III képletű y-klór -butiraldehid frakcionálásának elhagyása a frakcionáláskor fellépő jelentős bomlási veszteségek elkerülésén túl azért is előnyös, mert a redukciónál használt apoláris oldószerben a III képletű y-klór-butiraldehid sokkal stabilabb marad, mintha frakcionálás után hűtve, oldószer nélkül vagy akár alkohollal hígítva tárolnánk. Megfigyelésünk szerint ugyanis a III képletű y-klór-butiraldehid rendkívül reakcióképes és különösen savnyomok jelenlétében alkohollal igen gyorsan acetált képez, amely fenilhidrazinnal már nem ad fenilhidrazon-származékot és így nem alakítható triptaminná. Ezért célszerű magát az apoláris oldat formájában kapott reakcióelegyet 5 10 15 20 25 '30 35 40 45 50 55 60 65 2
