177732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-bróm-vinkamin és savaddíciós sói, 10-bróm-14-epivinkamin előállítására
3 177732 4 terméket epimerizáljuk és a kapott (la) képletíí terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy b) a kapott (V) képletű vegyületet először dezacilezzük, és a kapott (VIII) képletű vegyületet redukáljuk, a kapott (VII) és (IX) képletű izomereket elválasztjuk, majd a (VII) képletű izomert ezüstkarbonáttal vagy mangándioxiddal oxidáljuk és a kapott (la) és/vagy (Ib) képletű terméket kinyerjük, kívánt esetben az (Ib) képiétű terméket epimerizáljuk, és a kapott (la) képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A reakció során nyert (V), (VI), (VII), (VIII) és (IX) képletű intermedierek új vegyületek, s közülük a (VI), (VII) és (IX) képletűek biológiailag aktívak. A találmány szerinti eljárás értelmében oly módon járunk el, hogy a (IV) és (III) képletű vegyületeket szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk egymással. Szerves oldószerként célszerűen valamely klórozott szénhidrogént alkalmazunk. A reakció termékét [(V) képletű vegyület] például bepárlással különítjük el, és ha szükséges szerves oldószerrel való eldörzsöléssel és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás aj változata értelmében a kapott (V) képletű vegyületet előbb redukáljuk, majd a redukció termékét dezacilezzük. A találmány szerinti eljárás b) változata értelmében a két művelet sorrendjét felcseréljük, azaz az (V) képletű vegyületet előbb dezacilezzük, majd a dezacilezés termékét redukáljuk. Redukálószerként valamely komplex fémhidridet, előnyösen nátrium-bór-hidridet alkalmazhatunk. További alkalmas redukálószerek még pl. a hangyasav, a trietilammónium-formiát vagy cink és ecetsav. Dezacilezőszerként valamely ásványi savat, mint például sósavat, vagy valamely alkálifémalkoholátot, mint például nátriummetilátot alkalmazhatunk. A dezacilezést célszerűen szerves oldószer, előnyösen 1—5 szénatomos alkanol jelenlétében végezzük. A redukció során izomerkeverék keletkezik. Amenynyiben a redukciót a dezacilezést megelőzően végezzük, a redukció során javarészben a (VI) képletű cisz-izomer keletkezik, mely pl. frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiás módszerrel választható el a kis mennyiségben keletkező transz izomer mellől, majd a (VI) képletű vegyület dezacilezésével nyerjük a (VII) képletű ciszizomert. Amennyiben a dezacilezést előbb végezzük, és ezután a kapott (VIII) képletű vegyületet redukáljuk, a redukció során nagyjából egyenlő arányban képződik a (VII) képletű cisz, és a (IX) képletű transz izomer. Az izomerek elválasztása ez esetben is frakcionált kristályosítással, vagy kromatografálással végezhető el. A fentiek szerint nyert (VII) képletű vegyületet oxidációval alakítjuk az (la) és/vagy (Ib) képletű vegyületekké. Oxidálószerként előnyösen celit hordozóra lecsapott ezüstkarbonátot vagy mangándioxidot alkalmazunk. Az oxidációt célszerűen benzolhomológ vagy benzol jelenlétében hajtjuk végre. Ha oldószerként xilolt vagy toluolt alkalmazunk, a reakcióban főként (la), ha oldószerként benzolt használunk, főként (Ib) képletű termék keletkezik. Az (Ib) képletű izomer önmagában ismert módon, pl. alkálifémalkoholáttal (la) képletű izomerré epimerizálható. A termékek bármelyikét önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 9-Bróm-l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát (III képletű vegyület) 60.0 g (170 mmól) l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium perklorátot (II. képletű vegyiilet) 600 ml diklór-metánban szuszpendálunk, majd 350 ml vizet és 125 ml 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk a szuszpenzióhoz és 10 percig rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt még 125 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk és száraz sósavgázzal 0 C°-on telített metanollal pH=4-ig savanyítjuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék sósavas sót 350 ml jégecetben feloldjuk, 25 ml metanolt adunk hozzá és az oldathoz szobahőmérsékleten állandó keverés közben 11 ml (219 mmól) bróm 150 ml jégecetben készült oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet még fél órát keverjük, majd a jégecetes oldatot dekantáljuk. A maradékot 150 ml forró metanolban oldjuk és ezután 14,64 ml 70%-os vizes perklórsav oldatot adva hozzá kristályosítjuk. Lehűlés után a kivált sót szűrjük, metanollal, majd kevés éterrel mossuk, szárítjuk. A termék súlya : 45,1 g. A dekantált jégecetes oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot a szilárd só metanolos anyalúgjával együtt kristályosítjuk. így 18,2 g sárga, kristályos másodtermék nyerhető, mely minden vizsgált tulajdonságában megegyezik az első kristályosítás anyagával, így azzal egyesíthető. Összkitermelés: 63,3 g (86,2%) cím szerinti vegyület. Op. : 218—220 C°. (Metanolból újrakristályosítva az olvadáspont 239—240 C°-ra emelkedik.) Elemanalízis a C17H20N2O4ClBr (431,72) összegképlet alapján: számított % : C: 47,30; H: 4,67; N: 6,49; talált %: C: 47,15; H: 4,42; N: 6,73. Infravörös színkép (KBr): 3270 cm-1 (v indol-NH) 1630 cm-1 (v^)C==Nt+M-2. példa 9-Bróm-1 -etil-1 -[2-acet oxi-2-(metoxi-karbonil)-etil]-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5--ium-perklorát (V képletű vegyület) 5.0 g (11,6 mmól) 9-bróm-l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3~a]kinolizm-5-ium-perklorátot (III képletű vegyület) 50 ml diklórmetánban szuszpendálunk' majd a szuszpenzióhoz 30 ml vizet és 10 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk és 10 percig rázzuk. A serves fázist elválasztjuk és a vizes részt még 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük- A leszűrt oldathoz 10 ml metil-(2-acetoxi)-akriláWt (IV képletű vegyület) adunk és a reakcióelegyet argon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
