177722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-amino-morfinszármazékok előállítására
17 177722 18 2. táblázat (folytatás) Példa R3 R5 R6 Olvadáspont, °C Oldószer 119 H —coc7h15 _ o 1 198—202 A/P 120 H —coc9h19 = o 141—143 A/P 121 H COCnH23 — o 109—110 A/P 122 H —COPh = o 250—252 E/P 123 H —CO—C6H4(4-Me) = o 166—168 Et/víz 124 H —COCH2Ph = o 270—272 Et/víz 125 H —CO(CH2)3Ph = o 231—233 Et 126 H —CO(CH2)4Ph = o 200—202 Et 127 H —CO(CH2)5Ph = o 176—177 CH 128 H —coch=ch2 = o 267—269 E/P 129 H —coch=chch3 = o 285—286 E/P 130 H —COCH=C(CH3)2 = o 148—150 E/P 131 H —CO(CH2)2CH=CH2 = o 131—133 E/P 132 H —coch=chch2ch3 = o 225—227 E/P 133 H —CO(CH2)2CH=CHCH3 = o 117—119 E/P 134 H —COCH2CH=CHPh = o 134—139 Et/víz 135 H —CO(CH2)2CH=CHPh = o 139—141 E/P 136 H —COCH=CH—C6H4(4-C1) = o 302—304 Et/víz 137 H —COCH=CH—C6H4(4-Me) = o 274—276 Et/víz 138 H —COCH=CH—C6H4(4-OH) = o 240—242 B/M 139 H —COCH2CH2—C6H4(4-C1) = o 277—279 Et/víz 140 H —COCH2CH2—C6H4(4-Me) = o 143—145 Et/víz 141 H —COCH2CH2—C6H4(4-0H) = o 260—261 B/M 142 H —COCH=CH—C6H3(3,4-C1) = o 195—197 E/P 143 H —COC(CH3)3 = o 169—270 E/P 144 H —COCH2C(CH3)3 = o 209—210 Et/víz 145 H —COCH2-c-C3H5 = o 270—272 Et/víz 146 H —CO-c-C7H13 = o 278—280 Et/víz 147 H —CO-c-CgHjj = o 278—280 Et/víz 148 H —COC6H13 = o 198—199* M/E 149 H —COC6H13 H —OH 232—238* b M/E 150 H —COC5Hu H —OH 259—265* b M/E 151 —CH3 —ch3 = o 225—226 CH 152 CjqHji H = o 175—178* M/E 153 —C12H2j H = o 143—145* M/E .. 7,8-Dihidro Ph=fenil c-ciklo **dihidroklorid Átkristályositás oldószerei: A=aceton DCM=diklór-metán P=petroléter DIPE=diizopropil-éter *hidroklorid C=kloroform E=dietil-éter M=metanol B=n-butanol b=bomlás CH=ciklohexán Et=etanol H=hexán A találmány szerinti vegyületek opiát (ópiumkészítmény)-receptorok által közvetített farmakológiai hatást mutatnak. A transzmurálisan (falon át) stimulált ondóelvezető csatornán (vas deferns) végzett próbában [Henderson, G., Hughes, J., Kosterlitz, H., Brit. J. Pharmacol. 46, 764 (1972)] hatásosnak bizonyultak. A fenti próbában hím fehér egereket (OLA MFI törzs) fejükre ütve megölünk, az ondóelvezető csatornákat kipreparáljuk és 2,5 ml izolált szervfolyadékba helyezzük. Rángási reakciót idézünk elő kisfrekvenciájú (0,1 Hz) ingerlés útján 0,1 msec egyenesvonalú impulzusokkal. A reakciót számos különböző, farmakológiailag aktív vegyület csökkenti [helyi érzéstelenítők, simaizomösszehúzódást gátló szerek, adrenerg idegsejteket blokkoló anyagok, preszinaptikus (idegátcsatolódás előtti) alfa-receptor-stimulálók, béta-stimulánsok és narkotikum-agonisták], de különbséget lehet tenni a narkotikum-agonisták és a más mechanizmusok által okozott rángáscsökkentő hatás között, ha a próbát a narkotikum-antagonista naloxon jelenlétében hajtjuk végre. 50 (Ez a teszt rendkívül specifikus módszer a narkotikumagonista és -antagonista hatás kimutatására [Hughes, J., Kosterlitz, H., Leslie, F. M., Brit. J. Pharmacol. 51, (139—140], A vizsgálandó vegyületet desztillált vízben oldva 55 1 mg/ml koncentrációjú törzsoldatot készítünk. Krebsoldatot használva 10 p.g és 0,1 ug/ml töménységű hígítási sort készítünk. A vizsgálandó vegyület oldatából 0,1— 0,3 ml-t adunk a szervfolyadékhoz. Ezután dózis/hatás görbét veszünk fel és összehasonlítjuk a normorfin hason- 60 ló görbéjével. A vegyületeket narkotikum-agonista hatás szempontjából is megvizsgáljuk patkányon, fájdalomérzést kiváltó ingerként farokszorítást alkalmazva [Green, H. F., Young, P. A., Brit. J. Pharmac. Chemother. 6, 572 65 (1951)]. E fájdalomérzést gátló próbában hatásos vegyü-9
