177719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-(hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridil-3-metil)-diszulfid-dihidroklorid-dihidrát előállítására
3 177719 4 mivel az így kapott bisz(4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridil-3-metil)-diszulfidot a képződött kéntől csak különleges tisztítási módszerekkel lehet megszabadítani és acetonnal kell mosni, ami az eljárást erősen meghoszszabbítja és a termelési költségeket növeli. Az 53 854 sz. lengyel szabadalmi leírás egy másik módszert ismertet, amely szerint merkaptometiipiridinszármazékokat vagy ezek sóit oxidálószerekkel, így levegővel, hidrogénperoxiddal, jóddal oxidálnak, vagy halogénmetil-piridin-származékokat nátriumdiszulfiddal reagáltatnak és az így kapott vegyületet a bisz(4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridil-3-metil)-diszulfiddá alakítják. Az így kapott diszulfidokat hígított sósavval forralják, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolják. E módszer mindkét változatának az a hátránya, hogy a közbenső vegyületet el kell különíteni és úgy lehet azután a kívánt diszulfiddá alakítani. A találmány szerinti eljárással a bisz-(4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridil-3-metil)-diszulfidot hidrogénszulfid és 3-rodanometil-4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridin reakciójával állítjuk elő. A 3-rodanometil-4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridint 96%-os hozammal kapjuk, ha 3-klórmetil-4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridint káliumrodaniddal vizes szuszpenzióban visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A 3-rodanometil-4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridint vizes vagy etanolos ammóniaoldatban szuszpendáljuk és a szuszpenzióba szobahőmérsékleten, 1,5—2 órán át hidrogénszulfid-gázt vezetünk, majd a csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Tiszta, kénszennyeződéstől mentes bisz-(4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridil-3- -metil)-diszulfidot kapunk, amelyet 40—50 °C-on alkoholos sósavoldatban feloldunk és a vegyület dihidroklorid-dihidrátját ismert módon izoláljuk. Már régebben is ismert volt, hogy a bisz-(4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metil-piridil-3-metil)-diszulfid előállítható úgy, hogy 3-klórmetil-4-hidroximetil-5-hidroxi-6- -metilpiridint nátriumtioszulfáttal reagáltatnak, majd a megfelelő, 3-tioszulfát vegyület nátriumsóját nátrium-hidrongészulfiddal átalakítják a kívánt termékké (41—19067 számú japán szabadalmi leírás, 7. példa). Ezzel az eljárással azonban, az összehasonlító kromatográfiás kísérleti eredmények tanúsága szerint csak három további kísérőanyagot is tartalmazó, szennyezett termékhez lehet jutni, amelynek olvadáspontja 207— 212 °C. A kitermelés csak 80% körüli, szemben a találmány szerinti eljárással, amellyel a célzott termék 90% körüli kitermeléssel állítható elő, és olvadáspontja 219— 222 °C. A találmány szerinti eljárás kiviteli alakját az alábbi példa részletesebben szemlélteti. Példa : 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakú lombikban 20 g 3-klórmetil-4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridint 110 ml desztillált vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 13,6 g káliumrodanidot (tiszta, szárított) és 2,5 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával 80—82 °C hőmérsékleten (vízfürdő) keverjük. A kezdetben habzó, finom szuszpenzió a reakció folyamán nehéz, kristályos termékké alakul. A reakcióelegyet ezután lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, leszűrjük a csapadékot, hideg (0—1 C) desztillált vízzel (mintegy 70 ml) klorid-mentesre mossuk és 50 °C hőmérsékleten vákuumszárító szekrényben szárítjuk. 21,6 g (20,5—22,0 g) (96%) 3-rodanometiI-4-hidroxi-metil-5-hidroxi-6-metilpiridint kapunk. Op.: 142— 144 °C. A második lépést célszerűen üvegreaktorban (vagy szulfonáló lombikban) végezzük, amelyre négynyakú, hőmérővel, visszafolyató hűtővel, gázbevezetőcsővel és reaktorfalhoz simuló horgonyrudas keverővei ellátott fedőt illesztünk. A reaktorba 220 ml hideg abszolút etanolos ammónia-oldatot (koncentráció: 10—12 g ammónia 100 ml abszolút etanolban) töltünk, majd hozzáadjuk a finoman elporított rodán-vegyületet. A reaktor lezárása után megindítjuk a keverőt, a reakcióelegyet erélyesen keverjük, majd elkezdjük a hidrogénszulfid-gáz bevezetését. Mintegy V2—1 V2 óra múlva az először laza szuszpenzió sűrű masszává alakul, és 2 óra múlva egységes világos bézs-színű reakciótermék képződik. A reakciónak akkor van vége, ha egy kapillárissal kivett, szűrőpapíron vízzel átmosott, szűrőpapíron szárított és szárítószekrényben mintegy 100 °C hőmérsékleten szárított minta olvadáspontja 208—212 °C, és kromatográfiai vizsgálata csak nyomnyi rodán-vegyületet mutat ki. A hidrogénszulfid-gáz bevezetést 1,5—4 órán keresztül végezhetjük, de rendszerint 2 óra elegendő. A gázbevezetést ezután leállítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 1 órán át keverjük, majd lehűtjük mintegy +5 °C hőmérsékletre és rendszerint éjszakán át állni hagyjuk. A bisz-(4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridil-3-metil)-diszulfid-terméket (piritioxin-bázist) a szokásos módon izolálhatjuk, vagy hidrokloridján keresztül derítve tisztítjuk. 16—17 g (84%) bisz-(4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridil-3-metil)-diszulfidot kapunk. Op.: 220— 223 °C. A diszulfid-vegyületet ismert módon alakítjuk át a dihidroklorid-dihidráttá, nevezetesen úgy, hogy 100 ml abszolút etanolban, 40—50 °C hőmérsékleten szuszpendáljuk, hozzáadunk 11—12 ml koncentrált (36%-os) sósav-oldatot, azaz annyit, hogy a csapadék teljesen feloldódjék (a reakcióelegy pH-ja=l). A kapott oldatot 0,9 g dekalcinált aktívszénnel 15 percig, 50 °C hőmérsékleten kezeljük, és 50 °C hőmérsékleten szűrjük. A tiszta, szalmasárga szűrletet előnyös vízzel, majd hűtőkeverékkel lehűtjük — 7 °C hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten 2—3 órán keresztül tartjuk. A csapadékot leszívatjuk és a nuccs-szűrőn háromszor 10—10 ml —7 °C hőmérsékletre lehűtött izopropanollal mossuk, majd vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 19—20 g bisz-(4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiridil-3-metil)-diszulfid-dihidroklorid-dihidrátot kapunk. Op.: 135—136 °C. Az etanolos oldatból nátriumhidroxid-oldatos kicsapással visszanyerhetjük a visszamaradt piritioxinbázist. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás bisz-(4-hidroximetil-5-hidroxi-6-metilpiri' dil-3-metil)-diszulfid-dihidroklorid-dihidrát előállítására egy 3-halogénmetil-4-hidroximetil-5-hidroxi-6-mefilpiridin és kálium-rodanid hígítószer jelenlétében, megemelt hőmérsékleten végrehajtott reagál tatásával, a ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
