177714. lajstromszámú szabadalom • Katalitikus dehalogénező eljárás 2-(4-(2-furil)-piperazin-1-il)-4-amino-6,7 dimetoxi-kinazolin előállítására
3 177714 4 -bróm-2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin. Az I általános képletű 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin értékes vérnyomáscsökkentő szer, előállításának II általános képletű vegyidet katalitikus dehalogénezésével történő találmány szerinti eljárását az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárást a II általános képletű vegyület és hidrogén reakciójával, valamely következőkben meghatározott dehalogénező katalizátor jelenlétében folytatjuk le. „Dehalogénező katalizátor” alatt olyan katalizátort értünk, mely az I általános képletű termék előállításának körülményei között elősegíti a halogénatom hidrogénatommal történő szelektív kicserélését anélkül, hogy a kiindulási anyag vagy a termék furán- és kinazolingyűrűinek lényeges hidrogénezése vagy hidrogenolízise végbemenne. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazható dehalogénező katalizátor fém vagy hordozós típusú lehet, mint palládium, réz, kobalt vagy nikkel, vagy a palládium és platina, ruténium vagy ródium keveréke. Alkalmas katalizátorhordozók például a szén, bárium-oxid, kalcium-karbonát és a bárium-szulfát. Ezek a katalizátorok előformáltak, vagy a katalizátorvegyület megfelelő oxidjának vagy sójának előredukálásával in situ alakíthatók ki. Az előredukálás a katalizátorprekurzor hidrogénező közegben való egyszerű szuszpendálásával, hidrogénezésével, hordozóanyag hozzáadásával és a hidrogénezés folytatásával végezhető el. Más változat szerint az összes komponens egyszerre bemérhető és a hidrogénezés elkezdhető. A katalizátor előformálása azzal az előnnyel jár, hogy a katalizátor előredukálása és a hidrogénező szakasz alatt az abszorbeált hidrogén mennyisége külön meghatározható. A hidrogénezés mértéke könnyen ellenőrizhető. -, A találmány szerinti eljárásban alkalmazható megfelelő dehalogénező katalizátorok a finomeloszlású fémek, mint a kobalt, nikkel, réz és ezek keverékei. Az ilyen katalizátorok előállítását és alkalmazását Freifelder: Practical Catalytic Hydrogenation, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1971, és az itt közölt cikkek írják le. A találmány szerinti eljárás katalizátorai a palládium, a réz, a kobalt, a nikkel, valamint a palládium és platina, ruténium vagy ródium keverékei. Bár az említett keverékek közül mindegyik palládiumot és valamely más említett fémet tartalmaz, és a találmány szerinti eljáráshoz használható katalizátorokban a palládiumnak a platinához, ruténiumhoz vagy a ródiumhoz viszonyított aránya tág határok között változhat, azonban különösen előnyösek azok a keverékek, melyek 98—99,9 súlyrész palládiumot és 0,1—2 súlyrész platinát, ruténiumot vagy ródiumot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásban a katalizátort „katalitikus mennyiségben” alkalmazzuk, mely kifejezés a hidrogénezésben jártas szakember számára nyilvánvaló, és amelyet az alábbi példák is szemléltetnek (lásd még a Freifelder idézett cikke 79—81. oldalán). Szokásos módon, a II általános képletű kiindulási vegyület súlyára számítva előnyös 3—40% katalizátor alkalmazása. A találmány szerinti eljárást a reakcióra inert oldószer jelenlétében folytatjuk le. Megfelelő oldószer az, mely lényegében a reagensek oldására vagy diszpergálására szolgál, és amely a reagenssel, a termékkel vagy a katalizátorral nem reagál. Ilyen oldószerek például a rövidszénláncú alkanolok, mint a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol és az izoamil-alkohol; ciklusos és egyenesláncú vízoldható éterek, mint a dioxán, tetrahidrofurán, dietilénglikol-monometil-éter és a 2-etoxi-etanol,az N,N-dimetil-formamid és az N,N-dimetilacetamid, valamint ezen oldószerek vízzel való keverékei. A találmány szerinti eljárás lefolytatására alkalmazott hidrogénnyomás nem kritikus tényező, és elsősorban a használt készüléktől függ. Általában atmoszferikus nyomástól mintegy 150 atmoszféráig terjedő nyomás előnyös. Mint ahogy ez ismert, atmoszferikus nyomáson a hidrogénezést általában olyan berendezésben folytatjuk le, melyben a hidrogén mért térfogatát tartalmazó tartályhoz egy manométer kapcsolódik, hogy az elfogyott hidrogén térfogata mérhető legyen. Más módon, egy vastagfalú palack (Parr palack) és gépi rázószerkezet kalibrált nyomásmérővel, mint egy Parr hidrogénező készülék, vagy keverős vagy rázós nagy nyomású autokláv is alkalmazható. A találmány szerinti dehalogénezési eljárást 0—150 °C hőmérséklettartományban folytatjuk le. Különösen előnyös hőmérséklettartomány a 25 °C és 100 °C közötti hőmérséklet. A találmány szerinti eljárást, amennyiben egyedül II általános képletű vegyülettel folytatjuk le, akkor az I általános képletű vegyület hidrogén-halogenid addíciós sója képződik. Ez a só mint olyan kinyerhető, vagy vizes alkáliával, mint nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal kezelve szabad bázissá alakítható, majd a bázis szűréssel, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint etil-éterrel, kloroformmal vagy metilén-kloriddal történő extrahálással kinyerhető. Más változat szerint az eljárást savmegkötőszer jelenlétében folytatjuk le, így közvetlenül az I általános képletű vegyület szabad bázisa, és a savmegkötőszer halogenidsója képződik. „Savmegkötőszer” alatt olyan bázikus vegyületet értünk, melyet a reakcióelegyhez adva, és a találmány szerinti eljárásban alkalmazva, a felszabaduló hidrogén-halogeniddel szelektív reagál, így halogenidsó képződik anélkül, hogy a reaktánssal, vagy a termékkel tovább reagálva jelentős melléktermék képződne, és az alkalmazott katalizátorra csekély, vagy káros hatással lenne. Azért, hogy a jelen eljárásban a hidrogén-halogeniddel eredményesebben reagáljon, a savmegkötőszernek erősebb bázisnak kell lennie, mint amilyen a II általános képletű reagens vagy az I általános képletű termék, vagyis a pKb=7, vagy ennél kisebb legyen. Megfelelő savmegkötőszerek az aminok, mint a trietil-amin, N-metil-pirrolidin, trietanol-amin, n-butil-amin, benzil-amin, izoamil-amin, morfolin és a piperidin; ammónia, hidrazin; az alkálifém- és alkáliföldfém-oxidok, és -hidroxidok, mint a nátrium, kálium, magnézium, kalcium és a bárium oxidjai vagy hidroxidjai. Alkalmasság, gazdaságosság és hatásosság szempontjából különösen előnyös savmegkötőszer a trietil-amin. A savmegkötőszert előnyösen legalább olyan mennyiségben alkalmazzuk, mely elegendő n—1 mól hidrogén-halogenid/mól II általános képletű vegyület semlegesítésére, ahol n a halogénatomok száma (egy molekula II általános képletű kiindulási anyagban), vagyis n=l—3. Amennyiben a savmegkötőszer legalább ekvivalens a képződött hidrogén-halogenid mennyiségével, akkor a termék az I képletű vegyület szabad bázisa. Ilyen esetben a savmegkötőszer, amennyiben kívánt, feleslegben is alkalmazható. Más változat szerint, amennyiben 1 mól 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
