177706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkamin és epivinkamin előállítására
3 177706 4 vagy hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk, és a (+)-14,15- -dehidro-16-epivinkamin és(+)-14,l 5-dehidro-vinkamin savaddíciós sóinak így kapott keverékét katalitikusán hidrogénezzük, vagy c) egy ismert módon katalitikusán hidrogénezett (—)-taberzoninból kapott (—)-vinkadifforminból egy ásványi vagy szerves savval, amelynek anionja a katalitikus hidrogénezés közben esetleg bekövetkező redukció után is megőrzi sóképző képességét, és amely a kation oxidációja során ellenáll az oxidációnak, savaddíciós sót képezünk, és a kapott (—)-vinkadifformin-sót ekvimoláris mennyiségű szerves persavval vagy hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk. A találmány szerinti a) eljárásváltozatban a sóképzés után előbb a hidrogénezést, majd azt követően az oxidációs átrendezést hajtjuk végre, míg a b) eljárásváltozatban e két lépés sorrendjét felcseréljük. a) Eljárásváltozat Az a) eljárásváltozat reakcióinak sorrendje: 1. sóképzés, 2. hidrogénezés, 3. átrendezés. 1. lépés: sóképzés Ez a lépés abból áll, hogy az aminsók képzésének ismert módján sót képezünk az I. képletű (—)-taberzoninból. 2. lépés: hidrogénezés Az I képletű (—)-taberzonin sóját katalitikus hidrogénezéssel a II képletű (—)-vinkadifformin sójává alakítjuk. A katalizátor eltávolítása után a reakcióelegy meglúgosításával és extrakciójával gyakorlatilag kvantitatív mennyiségű II képletű (—)-vinkadifforminhoz jutunk. Megjegyzések a 2. lépéshez: 1. A 2. lépésben használhatjuk azt a (—)-taberzonin-sót, amelyet az 1. lépés végén elkülönítettünk, vagy azt a (—)-taberzonin-sót, amely az 1. lépés reakcióelegyében van oly módon, hogy ezt a reakcióelegyet közvetlenül felhasználjuk a 2. lépésben. 2. A 2. lépésben olyan (—)-taberzonin-sót kell használnunk, amelynek anionja a katalitikus hidrogénezés során esetleg bekövetkező redukció után is megőrzi sóképző képességét. 3. lépés: oxidációs átrendezés A II képletű (—)-vinkadifformin-sót ekvimoláris mennyiségű peroxiddal reagáltatjuk. Az oxidációs átrendezés során a III. képletű vinkamin és a IV képletű 16-epivinkamin sóinak keverékét kapjuk. A két komponens aránya aszerint változik, hogy milyen savat használtunk a (—)-vinkadifiormin sójának képzéséhez e lépés elején. A reakcióelegyhez vizet adunk, meglúgosítjuk és egy megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk, amikoris a III képletű természetes vinkamin és a IV képletű 16-epivinkamin keverékét kapjuk, melyben a III képletű vinkamin aránya már sokkal nagyobb. Ezt a két terméket a szokásos elválasztási módszerekkel, így kromatográfiásan vagy frakcionált kristályosítással különíthetjük el egymástól. Megjegyzések a 3. lépéshez: 1. A 3. lépésben használt (—)-vinkadifformin-só lehet a II képletű vinkadiíformin bázisból készített só vagy az a só, amely a 2. lépésben kapott reakcióelegyben található. Ez utóbbit úgy használjuk fel, hogy a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből, majd a II képletű (—)-vinkadiíformin (b) jelű nitrogénatomjának megvédésére a szűrletet célszerűen megsavanyítjuk. 2. A 3. lépés során megengedhető, hogy a reakcióelegy a sóképző savból felesleget tartalmazzon. így például hasonló eredményeket kapunk akkor, ha 1, 2, 5 vagy 10 ekvivalens sósavat használunk. 3. A 3. lépésben használt (—)-vinkadifformin-só nem tartalmazhat olyan aniont, amely a kationnal egyidejűleg oxidálódik a reakció folyamán. Az a) eljárásváltozat reakciókörülményeivel kapcsolatban az alábbiakat jegyezzük meg. 1. A három lépésre együttesen érvényes feltételek a) Az I képletű (—)-taberzonin és a II képletű (—)-vinkadiíformin (b) jelű nitrogénatomjának védelmére használt savak. E célból számos savat próbáltunk ki. Különféle természetű és erősségű savakkal kaptunk kielégítő eredményeket. Ezek a következők: ásványi savak, így sósav, perklórsav, és szerves karbonsavak, így trifluorecetsav. b) Oldószerek A reakciókat végrehajthatjuk vízben, alkoholban vagy víz-alkohol elegyekben. Az oldószert a sók oldékonysága vagy előállításának módja szerint választjuk meg. 2. Az egyes reakciólépésekre jellemző feltételek a) 2. lépés A hidrogénezést közönséges hőmérsékleten és nyomáson, heterogén fémes katalizátorok, így platina vagy palládium jelenlétében végezzük az elméletileg számított mennyiség elfogyasztásáig. A katalizátort szűréssel távolítjuk el. b) 3. lépés Az oxidációs átrendeződés már szobahőmérsékleten vébemegy; ekkor a reakció a sók természetétől függően 1—3 nap alatt zajlik le. Oxidálószerként szerves persavakat, így m-klór-perbenzoesavat vagy p-nitro-perbenzoesavat és hidrogén-peroxidot használunk. Az a) eljárásváltozathoz tartozó összes műveletet elvégezhetjük ugyanabban a reakcióelegyben a közbeeső termékek elkülönítése nélkül. b) Eljárásváltozat A b) eljárásváltozat reakcióinak sorrendje: 1. sóképzés, 2. oxidációs átrendezés, 3. hidrogénezés 1. lépés: sóképzés Ab) eljárásváltozat 1. lépése azonos az a) eljárásváltozat 1. lépésével. 2. lépés: oxidációs átrendezés Az I képletű (—)-taberzonin sóját ekvimolekuláris mennyiségű peroxiddal reagáltatjuk. Az oxidációs átrendezés eredményeképpen egy termék-keveréket kapunk, amely a VI képletű (+)-14,15- -dehidro-16-epivinkamin és az V képletű (+)-14,15- -dehidro-vinkamin sóiból áll. A reakcióelegyhez vizet adunk, meglúgosítjuk és egy megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk, amikoris a VI képletű (+)-14,15-dehidro-16-epivinkamin és az V képletű (+)-14,15-dehidro-vinkamin keverékét kapjuk, amelyben az összetevők aránya a sóképző savaktól függően változik, de amely túlnyomórészt (+)-14-15- -dehidro-16-epivinkamint tartalmaz. E két terméket a szokásos elválasztási műveletekkel, előnyösen frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával különíthetjük el egymástól. Megjegyzések a 2. lépéshez 1. Az a) eljárásváltozat 2. lépésével kapcsolatos 1. megjegyzés ezúttal is érvényes. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
