177690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-hidroxi-3-oxo-19-nor-17-alfa-pregn-4-én-20-in és 19-norandroszt-4-én 3,17-dion tisztítására
7 177690 8 1. összehasonlító példa Ez az összehasonlító példa a semleges alumínium-oxid csekély tisztító hatását bizonyítja. Az oszlopot az 1. példában leírt módon 50,0 g semle- 5 ges alumínium-oxid 100 ml-es 1,2-diklór-etános szuszpenziójával töltjük meg, 12,5 cm magasságig, és az oszlop köpenyén át vizet vezetünk annak érdekében, hogy a hőmérséklet 20 cC-ra álljon be. Ezután 200 g, az 1. példában leírt nyers 19-noretiszteron oldatát 1400 ml 1,2- 10 -diklór-etánban 20 °C hőmérsékleten felülről bevezetjük az oszlopba szállító szivattyú alkalmazásával 2 m/h lineáris sebességgel. Az elfolyó áramot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel és 18,19 g enyhén tejfehér kristályokat kapunk. 15 A kristályos termék tisztasága 96,2%-os és vékony rétegkromatográfiásan mintegy 0,1% etinil-ösztradiolt és még öt más szennyeződést tartalmaznak, így ez az anyag nem felel meg az USA XIX. Gyógyszerkönyve előírásainak. Ezen eljárással a 19-noretíszteron kíterme- 20 lése 95,3%. 2. összehasonlító példa Ezen összehasonlító példa azokat az eredményeket 25 foglalja össze, amelyeket kisméretekben végeztünk el annak érdekében, hogy a különböző hordozóanyagok tisztító hatását összehasonlítsuk. Egy üvegoszlopba, amelynek belső átmérője 13 mm, az alábbi táblázatban felsorolt hordozóanyagok 2,0 g- 30 ját töltöttük be, majd az 1. példában leírt nyers 19-noretiszteron 1,2-dik lór-etános olyan oldatát, amely 1 g 19- -norctiszteronra 140 ml 1,2-dikIór-etánt tartalmazott, felülről 2 m/h lineáris sebességgel bevezettük az oszlopba. Az oszlop aljáról kifolyó oldatot egyenként 35 10 ml-es részletekben egy mérőhengerbe fogtuk fel. Minden egyes frakciót csökkentett nyomáson szárazra pároltunk és meghatározott töménységű oldat alakjában vékonyréteglemezre hordtunk fel. Ezen túlmenően az etinil-ösztradiol 0,1%-os oldatát is felvittük a vékonyré- 40 teglemezre, azonos indulási vonallal. Ezután a vékonyrétegkromatogramot a fent megadott előhívó oldattal előhívtuk, a lapot kénsav-metil—alkohol elegy helyett foszfor-molibdénsav-kénsav eleggyel permeteztük és 5 perc alatt 105 °C-ra hevítettük, annak érdekében, hogy az 45 összehasonlításra alkalmas színfejlődést elérjük. Ezen frakciókból azokat a frakciókat választjuk ki, amelyeknek foltjai azonos Rf-értéket mutattak, mint azetinil-ösztradiolé és sötétebbre színezettek, mint a 0,1%-os standardoldat foltjai. Ezután a 19-noretiszteron összes súlyát, 50 amelyet a kiválasztott frakciók előtt az oszlopból eluáltunk, elosztottuk a hordozóanyag súlyával. Ezen kiszámolt érték alapján összehasonlítottuk az etinil-ösztradiol-csökkenés mértékét és a kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg: 55 * A bázisos A alumínium-oxidot katalizátor-hordozóként alkalmazzák, míg a bázisos B alumínium-oxidot adszorbensként alkalmazzák. Az első anyag kalcinálási hőmérséklete mintegy 200 °C-kal nagyobb, mint a másodikként említett alumínium-oxidé. 4. példa Vízköpennyel ellátott üvegoszlopba, amelynek belső átmérője 2,7 cm, 25,0 g bázisos, az 1. példában leírt, alumínium-oxid 100 ml benzolos szuszpenzióját töltöttük be, és az oszlop köpenyén keresztül vizet vezettünk át, hogy a hőmérsékletét 20 °C-ra állítsuk be. Ezután 20 °C-on 100 g 19-norandroszt-4-én-3,17-diont (amelynek tisztasága 89,2%-os és ösztrontartalma 0,8% volt) 300 ml benzolban oldottunk fel, és a keletkezett oldatot felülről az oszlopba vezettük be 2 m/h lineáris sebességgel. Az alumínium-oxidon átvezetett benzolos oldatot Erlenmeyer lombikban fogtuk fel. Miután a 19-norandroszt-4-én-3,17-dion benzolos oldatát átvezettük az oszlopon, az alumínium-oxidot további 100 ml benzol átvezetésével mostuk. Mindkét folyadékot egyesítettük és csökkentett nyomáson, a benzol ledesztillálásával 40 ml-re pároltuk be. 360 ml n-oktánt adtunk a maradékhoz és 88,5 g fehér kristályos terméket kaptunk, amelynek tisztasága 97,2%-os. A kapott 19-norandroszt-4-én-3,17-dion kitermelése 96,4% és a termékben gázkromatográfiásán ösztron nem volt kimutatható. 5. példa Hasonló oszlopot készítünk, mint az 1. példa szerint és az oszlop köpenyébe 50 °C hőmérsékletű vizet vezetünk. Az 1. példában leírt módon kapott nyers 19- -noretiszteronból 20,0 g-nyi mennyiséget 50 °C hőmérsékleten feloldunk 2,8 1 toluolban és a keletkezett oldatot felülről bevezetjük az oszlopba, 3 m/h sebességgel. Az oszlop alján elvezetett toluolos oldatot Erlenmeyer lombikban fogjuk fel. Miután a 19-noretiszteron toluolos oldatát átvezettük az alumínium-oxidon, az alumínium-oxidot további 500 ml toluollal mossuk. Az egyesített oldatokat —30 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük. Céltermékként 17,53 g (kitermelés: 93,2%) fehér kristályt kapunk; a kristályok tisztasága 98,1%-os, teljesen mentesek etinil-ösztradioltól és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata csak két szennyezést mutatott ki, melyek egyenkénti mennyisége nem haladja meg az 1%-ot, így az anyag biztosan kielégíti az USA XIX. Gyógyszerkönyvének előírásait. Szabadalmi igénypontok Táblázat Adszorbens Savas alumínium-oxid Semleges alumínium-oxid Bázisos alumínium-oxid A* Bázisos alumínium-oxid B* Szilikagél Adszorbens súlya (g) a 19-noretiszteron súlyával (g) osztva 60 5.5 5,9 2,2 9.5 >20 65 1. Eljárás 17-hidroxi-3-oxo-19-nor-17a-pregn-4-én-20-in vagy 19-norandroszt-4-én-3,17-dion tisztítására, azzal jellemezve, hogy a nyers 17-hidroxi-3-oxo-19-nor-17a-pregn-4-én-20-int vagy 19-norandroszt-4-én-3,17- -diont feloldjuk legalább egy aromás szénhidrogénben — mely adott esetben egy vagy több oldallánccal rendelkezik — és/vagy alkil-halogenidben és/vagy ecetsavészterben, a kapott oldatot 400 °C feletti hőmérsékleten kalcinált bázisos alumínium-oxiddal töltött oszlopon át4
