177685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pol-[metli-3-(trimetil-ammónium-propil)-imino)-trimetilén-diklorid]-ot tartalmazó gyógyászatilag elfogadható készítmények előállítására
3 177685 4 tapadnak, azaz aggregátumokat hoznak létre. Ezek az aggregátumok további hűtés és összegyűjtés során agglomerátumokat alkotnak. Az utóbbiakat vizes oldatban diszpergálva ismét aggregátumokhoz jutunk. Az így kapott „pirolitikus” szilíciumoxidot, könnyű, pelyhes, tiszta fehér, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható por formájában szállítják, amely közvetlen élelmiszeradalékként is felhasználható, Cab-O-Sil kereskedelmi néven (Cabot Corporation, 125 High Street, Boston, Massachusetts). Más, hasonló nem toxikus élelmiszeradalékként is használható, mikronizált, amorf szilícium-dioxidok SYLOID szilícium-dioxid aerogél, ill. xerogél kereskedelmi néven kerülnek forgalomba (W. R. Grace and Co., Davison Chemical Division, Charles and Baltimore Streets, Baltimore, Maryland). Ezek az aerogélek és xerogélek úgy készülnek, hogy kénsavat és nátrium-szilikátot reagáltatunk egymással. Az aerogélek erősen porózus szilárd anyagok, amelyek úgy keletkeznek, hogy egy gélben a folyadékot gázzal helyettesítik úgy, hogy kis zsugorodás lép fel. A xerogélek porózus szilárd anyagok, amelyeket a zsugorodás gátlása nélkül hozunk létre gélekből. Rendszerint előnyös a pirolitikus szilícium-dioxidot és a poli-{[metil-(3-trirnetil-amrnónium-propil)-iminio]-trimetilén-diklorid]-ot szilárd anyagra számítva azonos súlyban alkalmazni, bár lényegében nem adhezív abszorbeátum készítmények kaphatók körülbelül 40 súlyrész pirolitikus szilícium-dioxid és 60 súlyrész polimer felhasználásával is. Az olyan készítmények, amelyek 75% pirolitikus szilícium-dioxidot tartalmaznak hasonlóan nem adhezívek és hatásos epesav elkülönítők, de felhasználásukra rendszerint nem kerül sor, mert nagy a pirolitikus szilícium-dioxid tartalmuk. A készítmények előállítása rendszerint úgy történik, hogy a pirolitikus szilícium-dioxidot a súlyára számítva körülbelül 10—50-szeres mennyiségű vízben szuszpendáljuk és ehhez a szuszpenzióhoz lassan, gyors keverés közben hozzáadjuk a poli{[metil-(3-trimetil-ammónium-propil)-iminío)-trimetilén-klorid]} híg — előnyösen 5%-os — vizes oldatát. Az adagolás sebességét általában úgy állítjuk be, hogy körülbelül 5—15 perc alatt befejeződjék, és a kapott, tejszerü szuszpenziót rövid ideig, így például 5—15 percig erőteljesen keverjük. A szuszpenziót ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, bepárlás közben állandó keverést alkalmazva és a hőmérsékletet körülbelül 25—40 °C között tartva. Mindenképpen ügyelni kell arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg az 50 °C-ot a bepárlási lépés alatt, mert e hőmérséklet felett a polimer elszíneződhet. A visszamaradó, porszerű szilícium-polimer adszorbeátumot ezután vákuumban szárítjuk körülbelül 25—40 °C-os hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös vonása, hogy a poli-{[metil-(3-trimetil-ammónium-propil)-iminio]-trimetilén-klorid} vizes oldatának előállításához nem szükséges izolált polimert használni. Ehelyett azt a vizes oldatot, amelyben a polimerizáció végbemegy, közvetlenül felhasználhatjuk a találmány szerinti eljárásban, ily módon szükségtelenné téve az erősen higroszkópos poli-{[metil-(3-trimetil-ammónium-propil)-imínio]-trimetilén-diklorid} izolálását, szárítását és tárolását. Ez a módszer tehát a vizes, a polimerizáláshoz használt oldatból közvetlen előállítást tesz lehetővé. Az így kapott poli-{[metil-(3-trimetil-ammónium-propil>-iminio]-trimetilén-klorid} pirolitikus szilícium-dioxid adszorbeátum készítmények azzal jellemezhetők, hogy mikroszkópos megfigyelések szerint a polimer vékony filmet képez a szilícium-dioxid felületén, szemben azokkal a készítményekkel, amelyek a komponensek száraz keverésével készültek, ahol a poli{[metil-(3-trimetil-ammónium-propil)-iminio]-trimetilén-diklorid} komponens, annak ellenére, hogy bensőségesen érintkezik a pirolitikus szilícium-dioxiddal, diszkrét szemcsék formájában van jelen. A megfigyelt struktúrából és a polimer filmnek a pirolitikus szilícium-dioxid-polimer aggregátumon belüli nyilvánvalóan nagyobb fajlagos felületéből az lenne várható, hogy az adszorbeátum készítmények higroszkópossága lényegesen nagyobb, mint a komponensek szárazon végzett keverésével előállított készítményeké, ahol a polimer diszkrét szemcsék formájában van jelen. Valóban meglepő tehát, hogy a nagyobb higroszkóposság helyett a találmány szerinti eljárással előállított pirolitikus szilícium-dioxid-poli-{[metil-(3-trimetil-ammónium-propil)-irninio]-trimetilén-diklorid} adszorbeátum készítmények egyáltalán nem adhezívek, összeállástól mentesek és szabadon folyóak maradnak, még 76%-os relatív nedvességtartalmú levegőn való néhány napos állás után is, míg az azonos komponensek száraz összekeverésével előállított készítmények már 35%-os relatív nedvességtartalmú levegőn való néhány órás állás után is adhezívvé és tapadóssá válnak. A találmány szerinti eljárással előállított poli-{[metil-(3-trímetil-ammónium-propil)-iminio]-trimetilén-diklorid} — pirolitikus szilícium-dioxid adszorbeátumok orális adagolásakor, feltűnően kis adagok esetében is, hatásosan csökken a vér koleszterol szintje. Ez a tény korábban nem lehetséges flexibilitást enged meg a készítményekkel kapcsolatban. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények könnyű, pelyhes, porszerű anyagok, és alkalmasak ilyen formában, vagy alkalmas mennyiségű szokásos gyógyszerészeti kötőanyagokkal és/vagy szilárd vivőanyagokkal együttesen történő adagolásra. Szilárd vivőanyagok lehetnek például a keményítő, zselatin, cukrok, így glükóz vagy laktóz, metil-cellulóz, természetes és szintetikus anyagok, talkum, szintetikus gumik. A készítmények kiszerelése előnyösen egységdózisok formájában történik, amelyek lehetnek tabletták vagy töltött zselatin kapszulák, vagy kívánt esetben, az előre lemért dózist fóliába vagy papírborítékba lehet csomagolni, amely könnyen felszakítható és a készítmény így közvetlenül hozzáadható étkezési folyadékokhoz, például gyümölcslevekhez. Az egységdózisok kiegészítő vitaminokat és ásványi anyagokat is tartalmaznak. Az egységdózis készítmények 10— 99 súly% poli-{[metil-(3-trimetil-ammónium-propil)-iminioj-trimetilén-diklorid} — pirolitikus szilíciumdioxid adszorbeátum készítményt tartalmazhatnak, míg a visszamaradó rész vivőanyagokból, ízesítő-, töltőanyagokból és egyéb szokásos adalékokból áll. Az egységdózisban az aktív polimer súlya 100 mg—10 g lehet. Az adagolás kényelmessé tétele szempontjából előnyös, ha olyan tablettákat vagy kapszulákat használunk, amelyek 300—600 mg készítményt tartalmaznak amelyben a pirolitikus szilícium-dioxid és a poli-{[metil-(3- -trimetil-ammónium-propil)-iminio]-trimetilén-diklorid} azonos súlyban vannak jelen. Az ilyen készítmények tehát 150—300 mg aktív poli-{[metil-(3-trimetil-ammónium-propil)-iminio]-trimetilén-diklorid}-ot tartalmaz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
