177646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-1h-imidazol-származékok előállítására
19 177646 20 olvadáspontú l-acetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperazint kapjuk. b) lépés Az előző lépésben kapott vegyületből 2,4 súlyrészt, 0,4 súlyrész 78%-os nátrium-hidrid-diszperziót, 75 súlyrész dimetil-szulfoxidot és 22,5 súlyrész benzolt 40 °C-on egy órán át keverünk, majd hozzáadunk 4,2 súlyrész cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3- -dioxolán-4-il-metil-metánszulfonátot és az egészet 100 °C-on keverjük egy éjszakán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes elegyet pedig 1,1 '-oxi-bisz-etánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk, a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,2 súlyrész (59%) mennyiségben a 146 °C olvadáspontú cisz-l-acetil-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenü)-2-( 1 H-imidazol- 1-il-mctil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-piperazint kapjuk. 21. példa Keverés közben 21 súlyrész cisz-l-acetil-4-{4-[2-(2,4- -diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-iI-metil)-l,3-dioxo!án-4- -il-metoxi]-fenil}-pipcrazin, 10 súlyrész kálium-hidroxid és 200súlyrész 1-butanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióclegyet lehűtjük és benzolt adunk hozzá. Az Így kapott elegyet ezután vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pcntanonból kristályosítjuk. A terméket ezután kiszűrjük és szárítjuk. így 13,9 súlyrész (71",,) mennyiségben a 170,7 "C olvadáspontú cisz-l-{4-[2-(2,4-diklór-fcnil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-mctoxi]-fcnil}-piperazint kapjuk. 22. példa 0,9 súly rész izotiocianáto-metán, 4,9 súlyrész cisz-1- -{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3- -dioxolán-4-il-mctoxi]-fenil}-piperazin és 100 súlyrész 1.4-dioxán keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük és 1,4- -dioxánból kristályosítjuk. A kivált anyagot ismét kiszűrjük, majd 4-metil-2-pentanonból kristályosltjuk, így 2,7 súlyrés/ (47",,) mennyiségben a 138,2 °C olvadáspontú eis/-4-{4-[2-(2.4-diklór-fcnil)-2-(lH-imidazol-l-il-mctil)-l,3-dioxolán-4-il-mctoxi]-fenil}-N-metil-l-pipera/in-karhotioamid-monohidrátot kapjuk. 23. példa 1 súly rész izotiociauáto-etán, 4,9 súlyrész cisz-1- {4-[2- -(2.4-dik!ór-fcnil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-mctoxij-fenilJ-pipcrazin és 130 súlyrész diklór-metán keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig 4-metil-2-pentanon és 2,2'-oxi-bisz-propán elegyében eldörzsöljük. A kivált terméket kiszűrjük, majd 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 5,2 súlyrész (89%) mennyiségben a 187,9 CC olvadáspontú cisz-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)--2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-N-etil-l-piperazinkarbotioamid-hemihidrátot kapjuk. 24. példa 0,7 súlyrész izocianáto-metán, 4,9 súlyrész cisz-l-{4- -[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-piperazin és 100 súlyrész dioxán keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen triklór-metán és metanol 98: 2 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert lehajtjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,7 súlyrész (66%) mennyiségben a 120,6 °C olvadáspontú cisz-4-{4-[2-(2,4- -diklór-fenil)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-d ioxolán-4- -il-metoxi]-fenil}-N-metil-l-piperazinkarboxamid-monohidrátot kapjuk. 25. példa A 24. példában ismertetett módon eljárva és izocianáto-metán helyett ekvivalens mennyiségekben izocianáto-etánt és izocianáto-propánt használva az alábbi vegyületek állíthatók elő: cisz-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-feniI}-N-etil-l-piperazinkarboxamid-monohidrát, olvadáspontja 121,2 °C; és cisz-4- {4-[2-(2,4-d i klór-feniI)-2-( 1 H-imidazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-N-propil-l-piperazinkarboxamid-dihidrát, olvadáspontja 111,1 °C. 26. példa Egy súlyrész kálium-izocianát, 4,9 súlyrész cisz-l-{4- -[2-(2,4-dikIór-fenil)-2-(1H-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-mctoxi]-fcnil}-piperazin, 0,6 súlyrész ecetsav, 50 súlyrész víz és 50 súlyrész 1,4-dioxán keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert lehajtjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen triklór-metán és metanol 98: 2 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert lehajtjuk. A maradékot 4-metil-2- -pentanonból kristályosítjuk. Végül a kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2 súlyrész (38%) mennyiségben a 189,8 °C olvadáspontú cisz-4-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-l-piperazinkarboxamidot kapjuk. 27. példa 1,2 súlyrész szénsav-monoklorid-monometilészter, 4,9 súlyrész cisz-l-{4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-imidazoI-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-fenil}-piperazin, 2 súly rész nátrium-hidrogén-karbonát, 100 súlyrész 1,4- -dioxán és 50 súlyrész víz keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
