177644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 1-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon előállítására
is elvégezhetjük, így eljárhatunk oly módon, hogy a két komponenst kb. 1 órán át mintegy 80—90 C°-on- melegítjük vagy megfelelő oldószerben (pl. valamely éterben aromás szénhidrogénben stb.) néhány órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakciót oly módon is elvégezhetjük, hogy a 2-pirrolidinont előbb az 1-helyzetű nitrogénatomon levő hidrogénatom lecserélésére képes bázissal kezeljük, majd ezután reagáltatjuk a p-metoxi-benzoilkloriddal. Bázisként pl. alkálifémhidrideket (mint pl. nátriumhidridet stb.) és oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt), dimetilformamidot stb. alkalmazhatunk. A 2-pirrolidinont reakcióképes származéka alakjában is felhasználhatjuk, mely az 1-helyzetű nitrogénatomon könnyen lehasítható csoportot (pl. könnyen lehasítható szerves fém-csoportot, előnyösen trialkilszilil-csoportot) tartalmaz. Reakcióképes 2-pirrolidinon-származékként előnyösen 1-trimetilszilil-2-pirrolidinont alkalmazhatunk. Eljárásunk b) változata szerint az l-(p-hidroxi-benzoil)-2-pirrolidinont metilezzük. A reakciót a fenolos hidroxil-csoportok metilezésére általánosan használatos és ismert módszerekkel végezhetjük el. Metilezőszerként pl. dimetilszulfátot, metiljodidot stb. alkalmazhatunk. A metilezést előnyösen bázis (pl. nátriummetilát, nátriumhidrid stb.) jelenlétében, az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószerben (pl. dimetilformamid, aromás szénhidrogének mint pl. benzol, toluol stb.) hajthatjuk végre. Metilezőszerként diazometánt is alkalmazhatunk, ez esetben célszerűen éteres oldatban (pl. tetrahidrofuránban, dietilétérben vagyezek clegyében) dolgozhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált l-(p-hidroxi-benzoil)-2-pirrolidinont pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a 2-pirrolidinon 1-helyzetű nitrogénatomján levő hidrogénatomot p-benziloxi-benzoil-csoportra cseréljük le (pl. az a) eljárás-változat szerinti eljárással analóg módon p-benziloxi-benzoilkloriddal), majd a kapott l-( -benziloxi-benzoil)-2-pirrolidinont önmagukban ismep módszerekkel debenzilezzük (pl. megfelelő katalizátor — mint pl. palládium —jelenlétében történő hidrogénezéssel). Az l-(p-hidroxi-benzoil)-2-pirrolidinon előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Eljárásunk c) változata szerint valamely (II) általános képletű vegyületet vagy a (II) általános képlet alá tartozó két vegyület keverékét redukáljuk. Az eljárást az ilyen típusú redukciók elvégzésére ismert és szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. Előnyösen katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk iners szerves oldószeres közegben. Katalizátorként palládiumot, platinát stb., míg oldószerként pl. etilacetátot, alkoholokat (pl. metanolt, etanolt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt) stb. alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Előállításuk pl. oly módon történhet, hogy 5-oxo-3-pirrolidinil-acetátot vagy az 5-oxo-3-pirrolidinol más megfelelő észterét trimetilklórszilánnal vagy más hasonló reaktánssal kezeljük, a kapott vegyületet — pl. 5-oxo-l-trimetilsziIil-3-pirrolidinil-acetátot — a p-metoxi-benzoil-csoport bevitelére alkalmas megfelelő acilezőszerrel (pl. p-metoxi-benzoilkloriddal) reagáltatjuk és a kapott terméket enyhe körülmények között valamely bázissal (pl. nátriumhidrogénkarbonáttal) kezeljük ; vagy egy (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott) vagy a (IV) általános képlet alá tartozó két vegyület keverékét az 1-helyzetbén acilezzük. Eljárásunk d) változata szerint az (I) képletű vegyületet a 4-(p-metoxi-benzoil-amino)-vajsav ciklizációjával állítjuk elő. A gyűrűzárás során 1 mól víz hasad le. Az eljárást az ilyen típusú dehidratációs ciklizációknál használatos ismert módszerekkel végezhetjük el. Általában oly módon járhatunk el, hogy a 4-(p-metoxi-benzoil-amino)-vajsavat melegítjük és/vagy vízlehasítóágensekkel (pl. polifoszforsav, foszforpentaklorid, tionilklorid stb.) kezeljük. A dchidratá'ciós ciklizációs módszertől függően iners szerves oldószeres közeg alkalmazása előnyös lehet. Oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroformot stb.) alkalmazhatunk. A 4-(p-metoxi-benzöil-amino)-vajsav előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Előállítása pl. oly módon történhet, hogy 4-amino-vajsavat acilezünk, pl. p-metoxi-benzoilkloriddal savmegkötőszer (pl. nátriumhidroxid) jelenlétében. Eljárásunk e) változata szerint az (I) képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyületek hidrolízisével állítjuk elő. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat pl. egy (V) általános képletű vegyület (ahol R4 jelentése a korábbiakban megadott) p-metoxi-benzoiikloriddal történő kezelésével állíthatjuk elő, majd a hidrolízist a képződő (III) általános képletű vegyület izolálása nélkül végezzük el. Az (I) képletű vegyületnek az (V) általános képletű vegyületekből a (III) általános képletű vegyületeken keresztül történő előállítása tulajdonképpen egy N-acilezett laktámnak N-acilezett enoléteren keresztül történő előállítása és az ilyen módszerek önmagukban ismertek. A (III) általános képletű N-acilezett enolétereknek az (V) általános képletű vegyületekből és p-metoxi-benzoilkloridból történő előállítását megfelelő szerves oldószerben (pl. benzol vagy más hasonló oldószer) és adott esetben erős bázis (pl. alkálifémhidridek, mint pl. lítiumhidrid) jelenlétében hajthatjuk végre. Az N-acilezett enoléter előállításánál és hidrolízisénél alkalmazott reakciókörülményektől függően a kívánt (I) képletű N-acilezett laktám mellett változó mennyiségben a gyűrűfelnyílással képződő megfelelő amidoalkil-észtert is kinyerhetjük. Amennyiben a (III) általános képletű vegyület előállítását vízzel nem-elegyedő oldószerben végezzük el, a hidrolízisnél túlnyomórészben a kívánt (I) képletű vegyület keletkezik. A (III) általános képletű vegyületet — mint már említettük — nem izoláljuk, hanem közvetlenül hidrolizáljuk. A hidrolízist önmagukban ismert módszerekkel víz, vizes alkálifémhidroxidoldat (pl. lítiumhidroxid) vagy vizes sav (pl. vizes sósav) hozzáadásával végezhetjük el. A (III) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Az (I) képletű l-(p-metoxi-benzoil)-2-pirrolidinon — mint már említettük — értékes farmakodinámiás tulajdonságokkal rendelkező új vegyület. Toxicitása rendkívül alacsony és az alábbi tesztek tanúsága szerint különbözőképpen előidézett agyi elégtelenségek kezelésére alkalmasnak bizonyult. A) Poszt-hiperkapniás „avoidance” (elkerülés) megszerzése Teszt-berendezésként közepén 10 cm magas akadálylyal és elektromos áram alá helyezhető rács-fenékkel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
