177643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazokinazolinok előállítására
9 177643 10 N-(2-amino-benzil)-L-alanin-etilészterből L-l,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklondot állítunk elő. A barnás kristályok 223—-226 C°-on olvadnak. A szabad bázis olvadáspontja 300—305 C° (bomlás). 10. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon N-(2-amino-benzil)-D-alanin-etilészterből kiindulva D-l,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidrokloridot állítunk elő. A sárga kristályok olvadáspontja 225—227 C°. A szabad bázis kb. 300 C°-on bomlás közben olvad. 11. példa 11,9 g N-(2-amino-6-klór-benzil)-L-alanin-etilészter és 20 ml etanol oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 5 g brómcián és 20 ml etanol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot 150 ml vízzel elegyítjük és keverés közben 3n ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és 1 n sósavból és acetonitrilből átkristályosítjuk. 9,1 g L-6-kIór-1,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,1 -bjkinazolin-2(3H)-on-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 68%. A sárga kristályok 260—263 C°-on olvadnak. [a]D= = +34,2° (dimetilszulfoxidban). N-(2-amino-6-klór-benziI)-D-alanin-etilészterből a fenti eljárással analóg módon D-6-kIór-l,5-dihidro-3- -metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 263—266C°. [«]D=—23,9° (dimetilszulfidban). A szabad bázis 275—280C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 18,24 g L-alanin-etilészter-hidroklorid és 60 ml etanol oldatát 25 ml trietilamin és 60 ml etanol elegyéhez csepegtetjük és az elegyet 80 C°-ra melegítjük. A képződő oldathoz ezen a hőmérsékleten 15 g a-bróm-2-klór-6- -nitro-toluol 60 ml etanollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át 80 C°-on keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 150 ml ionmentes vízzel elegyítjük és 2 x 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kovasavgélen történő kromatografálással és 5% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 15,75 g (91%) N-(2-klór-6-nitro-benzil)-L-aIanin-etilésztert kapunk, n“= 1,5267. A fenti eljárással analóg módon D-alanin-etilészter és a-bróm-2-klór-6-nitro-toluol reakciójával N-(2-klór-6- -nitro-benzil)-D-alanin-etilésztert állítunk elő, np = = 1,5247. 14,3 g N(2-klór-6-nitro-benzil)-L-alanin-etilésztert 50 ml etanollal képezett oldatában 1 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénezés befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 12,6 g (99%) N-(2-amino-6-klór-benzil)-L-alanin-etilésztert kapunk, n“ =1,5430. A fenti eljárással analóg módon N-(2-klór-6-nitro-benziI)-D-alanin-etilészter hidrogénezésével N-(2-amino-6-klór-benzil)-D-alanin-etilésztert állítunk elő, n“ = = 1,5405. 12. példa A 11. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: D-6,7-diklór-1,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,1 -bjkinazolin-2(3H)-on-hidroklorid, op.: 280 C° felett; L-6,7-diklór-l,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid, op. : 290 C° felett ; D-7-bróm:3-metil-l ,5-dihidro-imidazo[2,1 -bjkinazoin-2(3H)-on-hidroklorid, op. : 268—270 C°; L-7-bróm-1,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,1 -bjkinazoin-2(3H)-on-hidroklorid, op.: 280—284 C° (bomlás); L-6-klór-7-metoxi-1,5-dihidro-3-metil-imidazo[2,1 )b]kinazolin-2(3H)-on-hidroklorid, op. : 80 C° felett. 13. példa A 11. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N-(2-klór-6-nitro-benzil)-3-fenil-D-alanin-etilészterből {[«]D= —21,2° (c= 1%, etanolban)} az N-(2-amino-6-klór-benzil)-3-fenil-D-alanin-etilészteren {[«]D= = +40,7° (c= 1%, etanolban)} keresztül D-3-benzil-6- -klór-1,5-dihidro-imidazo[2,1 -b]kinazo!in-2(3H)-on-hidrokloridot, op. : 260—265 C° (bomlás), a bázis 270—275 C°-on bomlás közben olvad; N-(2-klór-6-nitro-benzil)-D-leucin-etilészterből kiindulva N-(2-amino-6-klór-benzil)-D-leucin-etilészteren keresztül {Md=+8,5° (c=l%, etanolban)} D-6-klór-l,5-dihidro-3-izobutil-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidrokloridot, op.: 290—293 C°, a bázis 280— 285 C°-on olvad; N-(2-klór-6-nitro-benzil)-D-szerin-etilészterből kiindulva {lcc]D=2,7° (c=1%, etanolban)} az N-(2-amino-6-klór-benzil)-D-szerin-etilészteren keresztül {op.: 73— 75 C°, [a]D=+65,5° (c=l%, etanolban)} a D-6-klór-3- -hidroximetil-l,5-dihidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidrokloridot, op. : (bázis) 300 C° felett (bomlás) ; D-N-(2-klór-6-nitro-benzil)-2-fenil-glicin-etilészterből {[«]D=—21° (c=l%, etanolban)} kiindulva a D-N-(2- -amino-6-klór-benzil)-2-fenil-glicin-etilészteren keresztül {[a]D= —4,5° (c=l%, etanolban)} D-6-klór-3-fenil-l,5- -dihidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hidrokloridot [op. : 300 C° felett (bomlás) ; a bázis 260—265 C°-on bomlás közben olvad] állítunk elő. 14. példa 6 g etil-D-2,5-diklór-a-metil-3-(4H)-kinazolin-acetát, 20 ml vízmentes etanol és 25 ml 5%-os alkoholos ammónia elegyét egy éjjelen át nyomásálló csőben 110 C°ra hevítjük. A nyomásálló csövet jégfürdőn lehűtjük, majd a csövet kinyitjuk. A képződő kristályos pépet leszűrjük és hideg etanollal mossuk. A kapott kristályokat 1 n sósavban oldjuk és az oldatot leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 1 n sósavból és aceto-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
