177641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzoesav-származékok előállítására
5 177641 6 a) 3-Nitro-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 235 g (0,67 mól) 3-nitro-4-kIór-N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil-benzoesav-metilésztert és 140 g (0,96 mól) kálium-4-metiI-fenolátot 1 liter abszolút dimetil-formamidban 2 óra hosszat keverünk 90—100 °C hőmérsékleten. Ezután a lehűtött oldatot lassan, erélyes keverés közben belecsepegtetjük 4—5 liter jeges vízbe. A kivált terméket szívatással leszűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon világossárga, 200—201 °C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a 3-nitro-4-(4'-metil-fenoxi) -5-(N,N- -dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metil-észtert. Kitermelés: 70—80%. b) 3-Amino-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 171 g 3-nitro-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert Raney-nikkel katalizátor hozzáadásával, dimetil-formamidban, 50 °C hőmérsékleten 50 atm nyomáson, autoklávban 8 óra hosszat hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk a 3-amino-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert, amely 172—173 °C-on olvad. Kitermelés: 90%. c) 3-N-Pirrolo-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfoníl)-benzoesav-metilészter 19,5 g (0,05 mól) 3-amino-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilarnino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 7 ml (körülbelül 0,075 mól) 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 150 ml jégecetben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forralunk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe csepegtetjük. A kivált világosbarna színű terméket szívatással szűrjük és metanol és kevés aceton elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 17,5—18 g 3-N-pirrolo-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert kapunk, amely 178—179 °C-on olvad. Kitermelés: 80%. 3. példa 3-N-Pirrolo-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetil-amino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter a) 3-Nitro-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 0,4 mól (126 g) 3-nitro-4-klór-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 72,5 g (körülbelül 0,5 mól) nátrium-4-metoxi-fenolátot 600 ml abszolút dimetil-formamidban 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet 4 liter jeges vízbe öntjük keverés közben és a kiváló terméket leszívatással elkülönítjük. Ily módon világossárga kristályok alakjában kapjuk a 3-nitro-4--(4'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetiIamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert, amely metanolból átkristályosítva 199—201 °C-on olvad. Kitermelés: 65%. b) 3-Amino-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter Ezt a reakciót a 2. példa b) szakaszában leírt módon folytatjuk le. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk; így 141—143 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk a 3-amino-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5- -(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfoniI)-benzoesav-metilésztert. Kitermelés: 80%. c) 3-N-Pirrolo-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 20,37 g (0,05 mól) 3-amino-4-(4'-metoxi-fenoxi-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 7 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt- 150 ml jégecetben körülbelül 1 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a már lehűtött oldatot jeges vízbe öntjük keverés közben, a kivált terméket leszívatással elkülönítjük és vízzel mossuk, így 20,8 g nyers 3-N-pirrolo-4-(4'-metoxi-fenoxi)-5- -(N,N-dimetilarnino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 174 °C körül van. Ezt a nyers terméket további tisztítás nélkül használhatjuk fel kiindulási anyagként a fentebb ismertetett gyógyhatású vegyületek előállítására katalitikus hidrogénezés és hidrolízis útján. Kitermelés: 90%. 4. példa 3-N-Pirrolo-4-(3'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter a) 3-Nitro-4-(3 '-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter Ezt a vegyületet a 3. példa a) szakaszában leírt módon állítjuk elő, de nátrium-3-metoxi-fenolát alkalmazásával és 3 órai reakcióidővel. Glikol-monometiléterből történő átkristályosítás útján 201 °C hőmérsékleten olvadó világossárga kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 70%. b) 3-Amino-4-(3'-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter Ezt a vegyületet a 2. példa b) szakaszában leírt módon állítjuk elő. Glikol-monometiléterből történő átkristályosítás után 176—178 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 85%. c) 3-N-Pirrolo-4-(3 '-metoxi-fenoxi)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 12,7 g (0,03 mól) 3-amino-4-(3'-metoxi-fenoxi)-5- -(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert és 4,6 ml 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 150 ml jégecetben 30 percig forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet bekeverjük 1,5 liter jeges vízbe és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után drappszínű kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket, amely 165—166 °C-on olvad. Kitermelés: 85%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
