177638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-fenoxi-etil-amino)-1-fenoxi-propanolok előállítására
3 177638 4 A találmány szerint állíthatók elő például az alábbi I általános képletű vegyületek: 3-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-l-(o-ciano-fenoxi)-propanol-2 ; 3-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-l-(o-ciano-metil-fenoxi)-propanol-2 : 3-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-l-(o-hidroxi-metoxi-fenoxi)-propanol ; 3-[2-(3-hidroxi-metil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-1 -(o-ciano-fenoxi)-propanol-2 ; 3-[2-(4-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-l-(o-ciano-fenoxi)-propanol-2: 3-[2-(2-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-1 -(o-ciano-fenoxi)-propanol-2; 3-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-l-(o-ciano-fenoxi)-propanol-2 ; 3-[2-(3,5-dimetoxi-fenoxi)-etil-amino]-l-(o-ciano-fenoxi)-propanol-2; 3-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-l-[o-(metoxi-etil--amino-karbonil-metoxi)-fenoxi]-propanol-2. A vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak készítéséhez sóképző savakat használunk. Ilyen savak a hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, így hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, aszkorbin-, malein-, hidroximaiein- vagy piroszőlő-, fenilecet-, benzoe-, p-aminobenzoe-, antranil-, p-hidroxi-benzoe-, szalicil- vagy p-amino-szalicil-, embon-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxi-etánszulfon-, etilénszulfon-, halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftilszulfon- vagy szulfonil-sav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. A vegyületek orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók a szív- és érrendszer fentemlített rendellenességeinek akut és krónikus kezelésére. Az új vegyületek biológiai hatásait megvizsgáltuk, a különböző végzett vizsgálatokat később ismertetjük. Az I általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: a) Egy II általános képletű vegyületet — ahol R1 a fenti jelentésű, X1 hidroxilcsoport, Z reaktív észterezett hidroxilcsoport, vagy X1 és Z együtt epoxicsoportot képeznek — egy (a) általános képletű aminnal — ahol R2, R3, n a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A reaktív, észterezett hidroxilcsoport főképpen erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoport, a sav előnyösen hidrogénhalogenid, így hidrogénklorid, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid, továbbá kénsav, vagy egy erős szerves szulfonsav, például benzolszulfonsav, 4-bróm-benzolszulfonsav vagy 4-toluol-szulfonsav. így Z jelentése előnyösen klór, bróm vagy jód. A fenti reakciót a szokásos módon végezzük. Ha kiindulási anyagként reaktív észtert használunk, akkor a szintézist előnyösen bázisos kondenzálószer jelenlétében, és/vagy az amin feleslegében végezzük. Megfelelő bázisos kondenzálószerek például az alkálifémhidroxidok, így a nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifémkarbonátok, így a káliumkarbonát és az alkálifémalkoholátok, így a nátriummetilát, káliumetilát és kálium-terc-butilát. A reakciót 1—4 szénatomos alkanolban végezzük, a reagenseket az oldószerben visszafolyatással forralva annyi ideig, hogy I általános képletű vegyület képződjék, ami általában 1—12 óra. b) Egy másik eljárás szerint egy III általános képletű vegyületet — ahol R1 a fenti jelentésű — egy (b) általános képletű vegyülettel — ahol R2, R3, n és Z a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A reakciót a szokásos módon végezzük, előnyösen bázisos kondenzálószer jelenlétében és/vagy az amin feleslegében. Megfelelő bázisos kondenzálószerek például az alkálifémalkoholátok, előnyösen nátrium- vagy kálium-alkoholát, vagy az alkálifémkarbonátok, így nátrium- vagy káliumkarbonát. A reakciót 1—3 szénatomos alkanolban végezzük, 100—130°C-ra felmelegített autoklávban, 5—15 órán át. c) Továbbá, egy IV általános képletű vegyületet — ahol R1 a fenti jelentésű — egy V általános képletű vegyülettel — ahol Z, X1, R2, R3, n a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A reakciót a szokásos módon végezzük. Azokban az esetekben, amikor kiindulási anyagként reaktív észtereket használunk, a IV általános képletű vegyületeket célszerűen fémfenolát, így alkálifémfenolát, előnyösen nátriumfenolát alakjában alkalmazzuk, vagy a reakciót savelvonószer, előnyösen olyan kondenzálószer jelenlétében végezzük, amely alkálifémalkoholát formájában a IV általános képletű vegyület sóját képezi. A reakciót 1—3 szénatomos alkanolban végezzük, 80—100 °C-ra felmelegített autoklávban, 5—15 órán át. d) Egy Va általános képletű vegyületet — ahol R1, Z és n a fenti jelentésűek — egy IVa általános képletű vegyülettel — ahol R2, R3 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. e) Egy IV általános képletű vegyületet — ahol R1 a fenti jelentésű — egy VI általános képletű vegyülettel — ahol R2, R3, n a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A reakciót a szokásos módon végezzük, így lúgos körülmények között, megfelelő oldószerben, például benzilalkoholban forraljuk a reakciókeveréket néhány óráig. Ily módon a fenolt először fémfenoláttá, így alkálifémfenoláttá alakítjuk, mielőtt a VI általános képletű azetidinolhoz adnánk. f) Úgy is eljárhatunk, hogy egy I általános képletű vegyületről, ahol az aminocsoport nitrogénatomjához és/vagy a hidroxilcsoporthoz lehasítható csoport kapcsolódik, ezeket a csoportokat lehasítjuk. Ilyen lehasítható csoportok főképpen azok, amelyek szolvol ízissei, redukcióval, pirolízissel vagy fermentációval lehasíthatók. A szolvolízissel lehasitható csoportok előnyösen a hidrolízissel vagy ammonolízissel lehasítható csoportok. Hidrolízissel lehasítható csoportok például az acilcsoportok, amelyek — ha jelen vannak — funkciósán átalakított karboxilcsoportok, például oxikarbonilcsoportok, így alkoxikarbonilcsoportok, például terc-butoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoport, aralkoxikarbonilcsoportok, így fenil-(rövidszénIáncú)-alkoxikarbonil-csoportok, például benziloxikarbonilcsoport, halogénkarbonilcsoportok, például klórkarbonilcsoport, továbbá arilszulfonilcsoportok, Így toluolszulfonil- vagy brómbenzolszulfonil-csoportok, és adott esetben halogénezett, így fluorozott rövidszénláncú alkanoilcsoportok, így formil-, acetil- vagy trifluoracetilcsoportok, vagy benzilcsoport vagy cianocsoportok vagy szililcsoportok például trimetilszililcsoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
