177596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-cefém-4-karbonsavak telítetlen származékainak előállítására
19 177596 20 juk, a maradékhoz etilacetátot adunk és a kapott vizes acetonos oldat pH-ját 8%-os hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk be. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etiléterrel kezeljük és a kapott 2,3 g 7-[p-ciano-etilén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3- -cefem-4-karbonsavat szűréssel elkülönítjük. Op. 118— 120 C° (bomlik). Mikroanalízis, UV, TLC és IR spektrumok azt mutatják, hogy a vegyület azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. Hasonló módon állíthatunk elő más találmány szerinti vegyületeket is, amelyeket az előző példákban leírtunk. 12. példa 4,45 g 7-(bróm-acetamido)-3-[(l-metii-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 50 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 2,8 ml trietilamint. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és hozzáadunk 0,85 g transz-l-ciano-2-merkapto-etilént, majd az egészet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etiléterrel felvesszük és 3,8 g 7-[ß-ciano-etifén(transz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4- -tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Op. 118—120 C° (bomlik). Mikroanalízis, UV, TLC, IR és NMR spektrumok azt mutatják, hogy ez a vegyület megegyezik az 1. példa szerint előállított vegyülettel. Hasonló módon állíthatunk elő más, előző példákban leírt találmány szerinti vegyületeket is. A kiindulási anyagként használt 7-(bróm-acetamido)-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat úgy készítjük, hogy brómacetilbromidot 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavval reagáltatunk ismert módon. 13. példa 4,22 g 7-(merkapto-acetamido)-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 70 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 2,8 ml trietilamint. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és utána hozzáadunk 0,87 g transz-ß-klorakrilonitrilt 15 ml metilénkloridban oldva. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a kapott csapadékot kiszűrjük, a szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etiléterben felvesszük és a keletkező 3,6 g 7-[ ß-ciano-etil6n(transz)-tio-acetamido-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kinyerjük. Op.l 18—120 C°. Mikroanalízis, UV, TLC, ÍR és NMR adatok azt mutatják, hogy ez a vegyület egyezik az 1. példa szerinti vegyülettel. Hasonló módon állíthatunk elő más, előző példákban leírt találmány szerinti vegyületeket is. 4,19 g 7-[8-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsó 40 ml aceton és 200 ml 7-es pH-jú foszfát-puffer elegyével készített oldatához hozzáadunk 1,3 g 5-merkapto-l-metil-l,2,3,4-tetrazolt és 1,84 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd az elegyet 6 óra hosszat 60 C°-on keverjük. Lehűlés után az elegyet etilacetáttal felülrétegezzük és a pH-t 10%-os hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk be. A kétfázisú rendszert szűrjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázis pH-ját 10°/o-os ammóniumhidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 7-[B-ciano-eti!.én(cisz)-tio-acetamido]-3-f(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 65%. Op. 113—115 C° (bomlik). Mikroanalízis, UV, TLC, IR és NMR adatok azt mutatják, hogy ez a vegyület megegyezik a 3. példa szerinti vegyülettel. Hasonló módon állítunk elő más, előző példákban leírt találmány szerinti vegyületeket is. 14. példa 15. példa 1,44 g ß-ciano-etil6n(cisz)-tioecetsav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 2,1 g diciklohexilkarbodiímidet és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk 3,28 g 7-amino-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat és 0,84 g nátriumhidrogénkarbonátot 60 ml 1: 1 arányú tetrahidrofurán/víz elegyben oldva. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és a tetrahidrof uránt vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és a diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szűrletet etilacetáttal felülrétegezzük és 20 %-os kénsavval a pH-t 2,5-re állítjuk be, a szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és kis térfogatra betöményítjük. Ehhez etilétert adunk, ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és etiléterrel elkeverünk. Ily módon 7-[ß-ciano-etil0n(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Op. 113—115 C°. Mikroanalízis, UV, TLC, IR és NMR adatok azt mutatják, hogy ez a vegyület egyezik a 3. példa szerinti vegyülettel. Hasonló módon állítunk elő más, előző példákban leírt találmány szerinti vegyületeket is. 16. példa 4,53 g 7-[p-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav80 ml vízzel készített vizes szuszpenziójához hozzáadunk sztöchiometrikus mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot, így a vegyület tiszta oldatát kapjuk. Az oldatot ezután liofolizáljuk, így 7-[(3-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-ií)*tiometil]-3-ce- , fem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
