177596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-cefém-4-karbonsavak telítetlen származékainak előállítására
7 177596 8 ahol Y jelentése az előzőekben megadott és R hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport, előnyösen etil- vagy terc-butil-csoport, és abban az esetben, ha R 1— 6 szénatomos alkil-esoport, akkor a reakcióterméket ismert módon elszappanosítjuk. A (Vila) általános képletű vegyületek és a (X) általános képletű vegyületek, vagy az (V) általános képletű vegyületek és a (XI) általános képletű vegyületek közötti reakciót előnyösen vízben vagy valamely szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietiléterben, benzolban vagy víz és valamely szerves oldószer, például a felsorolt oldószerek bármelyike elegyében, körülbelül 2— 2,5 egyenértéknyi bázis jelenlétében, amennyiben R hidrogénatom, és körülbelül 1—1,5 egyenértéknyi bázis jelenlétében, ha R jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, —10 C°-tól körülbelül +25 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban vitelezzük ki. Megfelelő bázis például a nátriumhidroxid, nátriumhidrogénkarbonát vagy a trietilamin. Abban az esetben, ha a (Vila) és (V) általános képletű vegyületekben A jelentése cisz—CH=CH— csoport, akkor olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A cisz—CH=CH— képletű csoport és megfordítva, ha a (Vila) és (V) általános képletű vegyületekben A jelentése transz—CH=CH— képletű csoport, akkor olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A egy transz—CH=CH— képletű csoport. 2. Valamely (X) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és így olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A jelentése —CH=CH— (cisz- vagy transz-) csoport. Abban az esetben, ha a (X) általános képletű vegyület és a (XII) általános képletű vegyület közötti reakciót valamely protonos oldószerben, előnyösen vizes protonos oldószerben, például vízben vagy rövidszénláncú alifás alkoholban, például etanolban, legfeljebb egy egyenértéknyi bázis, például trietilamin, alkálifémhidrogénkarbonát, alkálihidroxid jelenlétében alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 C°-on hajtjuk végre, akkor olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A egy cisz—CH=CH— csoport. Abban az esetben, ha ugyanezt a reakciót ugyanezekben az oldószerekben és ugyanazoknak a bázisoknak a jelenlétében, de szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten vagy feleslegben levő tiolát-anion jelenlétében vagy valamely savkatalizátor, például sósav felhasználásával hajtjuk végre, akkor olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A cisz—CH=CH— és transz—CH=CH— csoportok elegye. A kapott izomerek elválasztását a szerves kémiában a geometriai izomerek szétválasztására szokásosan alkalmazott módszerek segítségével, például frakcionált kristályosítással oldószerekből, például vízből vagy rövidszénláncu alifás alkoholokból, például etanolból, vagy kromatográfiás úton végezhetjük. Továbbá olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol Z cíano-csoport, olyan megfelelő (III) általános képletű vegyülctekből kaphatunk, ahol Z jelentése karbamoil-csoport, mégpedig valamely dehidratáló szerrel, így foszforpentakloriddal, foszforoxikloriddal vagy trifenilfoszfinnel való kezelés útján valamely szerves oldószerben, így dimetilformamid-etiléter elegyben, széntetrakloridban, trimetilamittban és N.N'-diciklohexilkarbodiimidben szobahőmérsékleten vagy 30—120 C°-on történő melegítéssel valamely szerves oldószerben, előnyösen hexametilfoszfortriamidban vagy dimetilszulfoxidban. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy olyan (XI) általános képletű vegyülettel, ahol R hidrogénatom, vagy e vegyület valamely halogenidjével vagy reakcióképes származékával, reagáltatunk. A reakciót a (II) általános képletű vegyület és az olyan (XI) általános képletű vegyület, ahol R hidrogénatom, vagy e vegyület halogenidje vagy reakcióképes származéka között, előnyösen vizes vagy vízmentes szerves oldószerben, így acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitriíben, kloroformban, metilénkloridban, dimetilformamidban, valamely szervetlen vagy szerves bázis, például nátriumhidroxid vagy trietilamin, jelenlétében —10 C° és +25 C közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki. Az olyan (XI) általános képletű vegyület, ahol R hidrogénatom, reakcióképes származékaiként például a savhalogenideket, anhidrideket vagy kevert anhidrideket, azidokat, amidokat, reakcióképes észtereket és a sókat nevezzük meg. A (VI) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy olyan (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R hidrogénatom, és olyan reakciókörülmények között dolgozunk, mint amilyeneket a (II) és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakciónál megadtunk. A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő például, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat vagy ennek sóját egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk ugyanolyan reakciókörülmények között, mint amilyeneket a (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakciónál alkalmaztunk. Az (V), (VII), (Vila) és (IX), valamint a (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk ismert módszerekkel ismert vegyületekből kiindulva, de az irodalomban is le van írva e vegyületek legnagyobb része. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek mind az állatoknál, mind az embereknél erős baktériumellenes hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen, ezért sikeresen használhatók e mikroorganizmusok által okozott fertőzések ellen. Ilyenek a légzőszervi fertőzések, például a bronchitis, bronchopneumonia, pleuritis; máj-, epe-, epevezetékbeli és hasi fertőzések, például a cholecystitis, peritonitis; vér és véredények fertőzései, például a septicemia; vizeleti utak fertőzései, például a pyelonephritis, cystitis; szülészeti és nőgyógyászati fertőzések, például a cervicitis, endometritis, orr-, fül-, gége-fertőzések, például az otitis, sinusitis és a parotitis. A következő táblázatban a K 11457, K 13031, K 13101 és a K 13107 kódszámú találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legkisebb gátló koncentrációját (MIC) adjuk meg jxg/ml-ben Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen összehasonlítva a K 9227 és K 10299 kódszámú ismert vegyületek legkisebb gátlókoncentrációjával (arttelyek az 1 478 055 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban niegádott vegyületek közül a legaktívabbak), további a CefazbhMä^ és a GefftmandoHát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
