177586. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás stabilis d-vitamin ciklodextrin zárcány-komplexek előállítására
3 177586 4 egy molekulárisán kapszulázva a molekula konformációjának befagyasztásával, és aktív csoportjainak a ciklodextrin gyűrű által történő lefedésével gátoljuk a gyűrűzáródáshoz szükséges konformáció felvételében. A ciklodextrin zárványkomplex-képzés emellett — ismert módon — az oxidáció elleni védelmét is szolgálja, az atmoszferikus eredetű oxigén fizikailag nem képes hozzáférni a ciklodextrin zárványkomplex kristályrács — feltehetően csatorna típusú kristályrács — szerkezetben elhelyezkedő D3-vitamin molekulákhoz. A találmányunk szerint előállított ß-ciklodextrin-Dj-vitamin zárványkomplexeiből önmagukban ismert módszerekkel az eddigieknél jelentősen stabilisabb szilárd gyógyszerformák, tabletták, illetve drazsék állíthatók elő gyógyászati célokra. A ciklodextrin zárványkomplexek alkalmazásának a D3-vitamin stabilizálásán túlmenően további nagy előnye az, hogy a ciklodextrin zárványkomplex laza, nagyon finom szemcséjű, könynyen eloszlatható por, amelynek a takarmányban történő egyenletes eloszlatása technikailag sokkal könynyebben megoldható, mint a lipid típusú, tapadó vitaminé. A probléma egyik jelenleg alkalmazott megoldása az, hogy mikrokapszulázzák a lipid típusú vitaminokat, a mikrokapszulázás azonban technikailag bonyolult folyamat, és bár könnyebben diszpergálható a takarmányban mint az eredeti vitamin, a ciklodextrin zárványkomplex szemcséi kb. 2—3 nagyságrenddel kisebbek, mint az átlagos mikrokapszulák, tehát homogén eloszlathatóságuk még kedvezőbb. A D3-vitamin ciklodextrin-zárványkomplexének előállítását a 76,128,417 számú japán nyilvánosságra hozatali iratban ismertették. Az ismert eljárás lényege az, hogy valamilyen szerves oldószerrel készített D3-vitamin-oldatot csorgatnak keverés közben a meleg (50— 60 °C hőmérsékletű) 3-ciklodextrin-oldathoz, majd az elegyet hűtik keverés közben, amikoris a D3-vitamin p-ciklodextrin-zárványkomplexe. Az ismertetett eljárás szerint a D3-vitamin oldására csak olyan oldószerek alkalmasak, amelyek vízzel elegyednek, mivel ellenkező esetben az oldószer zárványkomplexe képződik. A fenti ismert eljárás hátránya az, hogy nem alkalmas a felhasznált D3-vitamin teljes mennyiségének komplexbe vitelére. Az oldatok elegyítésénél ugyanis a D3-vitamin egy része mikrokristályos fázisként kiválik az oldatból, és ezáltal a komplexképzési folyamat számára elérhetetlenné válik. Az eljárás szerint nyert termék Így heterogén, és változatlan ciklodextrin mellett D3-vitamin ciklodextrin-zárványkomplexet, valamint mikrokristályos D3-vitamint is tartalmaz. így a komplexképzés csak a rendszerbe vitt 03-vitamin egy részét képes stabilizálni. Ahhoz, hogy a termék stabilitását fokozni lehessen, meg kell oldani azt, hogy a rendszerbe vitt D3-vitamin teljes mennyisége komplexbe záródjon. Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy a fenti nehézségek elkerülhetők, ha a zárványkomplex leválasztását homogén, 60—65 térfogatszázalék etanolt tartalmazó oldatból végezzük el. A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy a zárvány-komplex kénzését nem a D3-vitamin-oldat és a ciklodextrin-oldat ftésével váltjuk ki, amely elegyítés során azonnal ,..„s.örténik részben a komplex, részbeft a D3-vitaminnak az oldatból történő kicsapódása, hahertv azonos oldatba visszük mindkét komponenst, a közös, homogén oldatból megfelelő ütemű kristályosítással állítjuk elő a terméket, amely kizárólagosan, csakis kómplex formájában tartalmazza a D3-vitamint. A ciklodextrin zárványkomplexek előállítására több módszer ismeretes, ezek lényege az, hogy vízben vagy legfeljebb kis mennyiségű szerves oldószert (csaknem minden esetben alkoholt) tartalmazó oldatban történik a komplexképzés. Ismert tény, hogy a (3-ciklodextrin oldékonysága az etanol-koncentráció függvényében maximumon megy keresztül, és pl. 37 °C-on 30% etanoltartalomnál mutatja a maximális oldékonyságot. Ennél nagyobb alkoholkoncentráció esetén már jelentősen csökken a [3-ciklodextrin oldhatósága, és tömény alkoholban egyáltalán nem is oldódik. A D3-vitamin oldhatósági viszonyait tanulmányozva azt figyeltük meg, hogy 60% etanoltartalom felett a D3-vitamin már oldható olyan mértékben a vizes-etanolos oldatban, hogy a komplexképzéshez technológiailag elfogadható koncentrációt lehet biztosítani. Ugyanakkor a B-ciklodextrin oldhatósága 65% etanolkoncentráció alatt még úgyszintén kielégítő ahhoz, hogy komplexképzésre lehessen alkalmazni. Tehát meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy egy szűk etanolkoncentráció-tartományban (60—65 térfogatszázalék) a két komponensből olyan koncentrációjú közös oldatot lehet készíteni, amely technológiailag megfelelő. A következő táblázat szemlélteti a D3-vitamin, illetőleg a (3-ciklodextrin oldhatóságát 50 °C-on az etanolkoncentráció függvényében. A D3-vitamin és a (3-ciklodextrin oldékonysága 50 °C-on az etanolkoncentráció függvényében. Etaool koncentráció /3-ciklodextrin mmól/l D,-vitamin mmól/l 30% 85,4 40% 75,3 0,254 50% 66,0 2,54 60% 30,0 10,0 70% 9,53 26,6 80% 1,76 140,0 90% — 360,0 A találmány szerint a zárvány komplexeket oly módon állítjuk elő, hogy a ß-ciklodextrint és a D-vitamint 60— 65 térfogatszázalék etanolt tartalmazó, 50—75 °C hőmérsékletű, homogén vizes oldatban reagáltatjuk egymással keverés közben, majd az elegyet 10—25 °C-ra hűtjük és előnyösen liofilezéssel vagy szűréssel elkülönítjük a zárványkomplexet. A zárványkomplex képzésének az az előfeltétele, hogy a vendégmolekula — ez esetben a D-vitamin — megfelelő méretű, alakú és polaritású legyen ahhoz, hogy a ciklodextrin üregébe egészében vagy részben beleférjen, és azzal a komplexképzés szempontjából kedvező apoláros kölcsönhatások vagy hidrogénkötéseket tudjon létesíteni. A D-vitamin molekula méreteiből következik az, hogy egy molekulája két molekula ciklodextrinnel képes zárványkomplexet képezni. A két molekula ciklodextrin mint egy „kapszulát” alkot a D-vitamin molekula körül. Ezért 2 molekula ciklodextrin : 1 molekula D-vitamin aránya alatt nem célszerű dolgozni, de előnyös az, ha a ciklodextrin feleslegben van. Tekintettel arra, hogy mind a humán célokat szolgáló gyógyszerkészítményekben, mind az állattakarmányokat szolgáló premixkészít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
