177579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[(2-metil-4-amino- 5-pirimidinil)- metil]- 5-(2-hidroxietil)- 4-metil-2(3H)-tiazoltion előállítására
3 177579 4 Amennyiben a II képletű vegyület nátrium- ill. ammónium-sójából indulnak ki, akkor a reakciót viszonylag alacsony hőmérsékleten kell vezetni, mivel az I képletű vegyület lúgos hidrolízise így kisebb mértékű. 20—25 C°-on azonban a főreakció is lelassul, így 5—12 órás reakcióidők alakulnak ki. Mindezek ellenére az I képletű vegyületet 10—15%-os feleslegben kell alkalmazni ahhoz, hogy a III képletű vegyületet 90%-os termeléssel nyerjük (J. Pharm. Soc. Japan 72 960 és 1106 oldal). Ha az előzőekben leírt reakciót a reakcióidő csökkentése céljából magasabb hőmérsékleten (pl. 70—80 C°-on) végzik, akkor az I képletű vegyület feleslege ellenére a kitermelés 45%-ra csökken (J. Pharm. Soc. Japan 72 1106 oldal). A találmányunk tárgyát képező eljárás kedvező körülményeket biztosít mindkét reaktáns számára. Szabad II képletű vegyületből indulunk ki olyan savmegkötőszerek alkalmazása mellett, amelyek a reakció körülményei között a II képletű vegyülettel nem reagálnak, és vizes oldatunk a 6 g pH s 8 tartományban marad. így egyrészt meg tudjuk kötni a reakcióban keletkező sósavat, ezáltal megvédjük a II képletű vegyületet a savas bomlástól, másrészt minimálisra csökkentjük az I képletű vegyület lúgos hidrolízisét. E kedvező viszonyok megengedik a reakció hőmérsékletének emelését, így a kívánt kondenzációs reakció igen gyorsan és egyértelműen lezajlik. Az I képletű vegyület equimoláris alkalmazása mellett a III képletű vegyület 90% körüli termeléssel képződik, ebből a speciálisan vezetett dehidratálás útján 95%-os termeléssel képződik a IV képletű végtermék. Az I képletű vegyület tisztán való kinyerése előzőleg nem szükséges, kiválóan alkalmazható az a-acetil-a-klór-a-butirolakton savas dekarboxilezésével, vagy az I képletű vegyület bármely észterének savas hidrolízisével készült, vizes oldatban nyert termék. 1. példa 500 ml-es háromtubusú gömblombikba, amely keverővei, hőmérővel, visszafolyatóhűtővel és buborékolóval van ellátva, bemérünk 81,30 g (0,5 mól) a-acetil-a-klór-y-butirolaktont és 340 ml 2,5%-os sósavat, majd forró vízfürdőben kevertetjük. A gázfejlődés megszűnése után még 15—20 percig kevertetjük az előbbi hőmérsékleten, majd szobahőmérsékletre hűtjük és kb. 15 g kalcium-karbonáttal vagy kb. 30 g bárium-karbonáttal semlegesítjük (pH - 6) (I oldat). 2 literes négytubusú gömblombikba, amely keverővei, hőmérővel, visszafolyatóhűtővel és buborékolóval van ellátva, bemérünk 106 g N-[(2-metil-4-amino-5-pirimidinil)-metilj-ditiokarbaminsavat (0,5 mól), 27 g kalcium-karbonátot (0,27 mól), vagy 53,3 g bárium-karbonátot (0,27 mól), 500 ml vizet, és hozzáadjuk a y-acetil-y-klór-propanol vizes oldatát (I oldat). Olajfürdőn kb. 1 óra alatt 100 C°-ig melegítjük az elegyet. A reakció beindulását a gázfejlődés megindulása jelzi. A gázfejlődés 60 C belső hőmérsékletnél indul, 70 C°-nál hevessé válik, 80—85 C°-nál már lassul. A melegítés sebességét a gázfejlődés üteme szabja meg. 85 C° körül a reakcióelegy színe sötétedik, ditiokarbaminsav-származék egy része feloldódik. A gázfejlődés megszűnése után 110 ml cc. sósavat csepegtetünk az elegyhez. Az így nyert oldatot fél órán át forraljuk (belső hőmérséklet 102—103 C ), majd derítőszénnel kezeljük, forrón szűrjük. A szűrletet 20 C '-ra hűtjük, 500 ml vízzel meghígítjuk és 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal keverés közben pH =• 7,5—8-ig lúgosítjuk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 25 C° fölé ne emelkedjék. A kivált terméket szűrjük, vízzel semlegesre mossuk, 70—80 C°-on vákuumszárítóban szárítjuk. A termék 3-[(2-metil-4-amino-5-pirimidinil)-metil]-5-(2- -hidroxietil)-4-metil-2(3H)tiazoltion (IV). Súlya : 121,3 g (82%) Op. : 237—239 C° Analízis : N% - 18,7 (elm: 19,0%) Tisztaság : perklórsavas titrálással : 99,4% 2. példa 500 ml-es háromtubusú gömblombikba, amely keverővei, hőmérővel, visszafolyatóhűtővel és buborékolóval van ellátva, bemérünk 81,30 g (0.5 mól) oc-acetil-a-klór-y-butirolaktont és 340 ml 2,5%-os sósavat, majd forró vízfürdőben kevertetjük. A gázfejlődés megszűnése után még 15—20 percig kevertetjük az előbbi hőmérsékleten, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 25—30 g nátrium-hidrogénkarbonáttal a sósavat semlegesítjük (I oldat). 2 1-s négytubusú gömblombikba, amely keverővei, hőmérővel, visszafolyatóhűtővel, buborékolóval és csepegtetőtölcsérrel van ellátva, bemérünk 107 g N-[(2-metil- -4-amino-5-pirimidinil)-metil]-ditiokarbaminsavat (0,5 mól), 42 g nátrium-hidrogén-karbonátot (0,5 mól), 500 ml vizet és hozzácsurgatjuk a y-acetil-y-klór-propanol vizes oldatát (I oldat). Kb. 15 perc alatt 55 C°-ig melegítjük, majd kb y2 órán át kevertetjük 55—60 C°-on. A reakció megindulását a gázfejlődés kezdete, befejeztét a gázfejlődés megszűnése jelzi. Visszahűtve szobahőmérsékletre a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Súlya: 141,2 g (90%) N-[(2-metil-4-amino-5-pirimidinil)-metil]-ditiokarbaminsav-1 -(2-hidr- oxietil)-2-oxo-propil-észter (III) Op. : 252—255 C° A 141,2 g (0,45 mól) N-[(2-metil-4-amino-5-pirimidinil)- -metilj-ditiokarbaminsav-1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-propil- -észtert (III) felvesszük 280 ml cc. sósavban. Néhány perc alatt feloldódik és kb. 45 C°-ra melegszik. 5—10 percig állni hagyjuk, majd 133 g nátrium-hidroxid 3 1 vízben készült oldatába csurgatjuk. Fehér csapadék válik ki. A kivált 3-[(2-metil-4-amino-5-pirimidinil)-metil]-5-(2- -hidroxietil)-4-metil-2(3H)-tiazoltiont (IV) szűrjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk. Súlya : 125 g (94%) Op. : 239—241 C° Analízis : perklórsavas titrálással 99,8%-os tisztaság; N% - 18,9 (elm 19,0%) 3. példa 500 ml-s háromtubusú gömblombikba, amely keverővei, hőmérővel, visszafolyatóhűtővel van ellátva, bemérünk 89,3 g (0,5 mól) y-acetil-y-klór-propil-acetátot és 340 ml 2,5%-os sósavat és forró vízfürdőben kevertetjük 1 órán át. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és kb. 40 g (0,4 mól) kalcium-karbonáttal vagy 79 g (0,4 mól) bárium-karbbnáttal semlegesítjük (I oldat). Az így készült y-acetil-y-klór-propanol-oldatot a továb-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ~>
