177559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aroil- vagy N-heteroaroil- szubsztituált-p- amino-alkilfenilalkánkarbonsavak, valamint ezek észterei, amidjai és fiziológiailag elviselhető sói előállítására

11

177559

12

2. példa

4-[2-(4-Klór-benzamido)-etil]-fahéjsav 4,9g4-[2-aminoetil]-fahéjsav-hidroklorid (olvadáspont: 300 °C feletti) 22 ml 1 n nátriumhidroxiddal készített oldatához 30 ml acetont, majd cseppenként 3,75 g 4-klór-benzoilklorid 15 ml acetonnal készített oldatát, majd további 22 ml 1 n nátriumMdroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 20 °C-on, majd megsavanyítjuk, a csapadékot leszüljük és etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 4,32 g (61%), olvadáspont: 253—255 °C.

3. példa

ß-[4-(2~Fenilmerkapto-acetamido-etil)-fenil]-propionsav

3,5 g ß-[4-(2-aminoetil)-fenil]-propionsav-etileszter és 1,6 g tríetilamin 30 ml abszolút metilénkloríddaf készített oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 2,9 g fenilmerkaptoacetilklorid 40 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát. A reakdóelegyet 30 percen át 0 °C-on, majd 2 órán át 20 °C-on tartjuk, ezután vízzel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (6,0 g) 1 órán át forraljuk vízfürdőn 1,3 g nátriumhidroxid 50 ml etanollal készített oldatában. A kivált nátriumsót leszűrjük, vízben feloldjuk és a savat sósav hozzáadásával kicsapjuk. A nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk.

Hozam: 2,3 g (67%), olvadáspont: 119—122 'C.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő ß-[4-(2-aminoetil)-fenil]-propionsavetilészter és a megfelelő savkloridok reakciójával az

a) ß-[4-(2-fenoxi-acetamido-etil)-fenil]-propionsavat, olvadáspont: 140—141 °C (izopropanolból átkristályosítva), valamint a

b) ß-{4-[2-(6-kl0r-kinolin-8-karboxamido)-etil]-fenil}-propionsavat, olvadáspont: 210—212 CC (átcsapások után).

4. példa

ß -{4-[2-( 5-Klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-fenil} -propionsav fenetilbiguaniddal képezett sója

1,8 g ß-{4-[2-(5-kl0r-2-metoxi-benzamido)-etil]-fenilj-propionsavat feloldunk 30 ml metanolban, hozzáadjuk 0,12 g nátrium 5 ml metanollal készített oldatát, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml etanolban feloldjuk, 1,15 g fenetilbiguanid-hidrokloriddal összekeverjük, 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, forrón leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot izopropanolban felvesszük és éterrel újra kicsapjuk. Ezt a műveletet négyszer megismételjük. Ekkor a kívánt sót szilárd alakban kapjuk, 160—162 °C olvadásponttal.

5. példa

ß-{4-[2-(5-Metoxi-kinolin-8-karboxamido)-etil]-fenil} -propionsav-hidroklorid 4,2 g 5-metoxi-kinolin-8-karbonsav és 5,35 g ß-[4-(2- -aminoetil)-feml}-propionsavetilészter-hidrokldÜd metilénkloriddal készített oldatához —15 °C-on, keverés közben hozzáadunk 2,1 ml foszforoxikloridot és 8,9 ml trietilamint. A reakdóelegyet 30 percen át —15 °C-on és 2 órán

át +20 °C-on keverjük, vízzel összekeverjük, a szerves fázist híg nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk, és a metilénkloridos fázist semlegesítés után teljesen bepároljuk. Az így kivált olajszerű etilésztert 1 órán . át szappanos!tjük 80 °C-on 50 ml etanollal és 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal. Ezután az alkoholt rotáriós bepárlóban lepároljuk, a vizes oldatot metilénkloriddal extraháljuk és megsavanyítjuk. A kivált nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk.

Hozam: 2,9 g (34%), olvadáspont: 222—225 °C.

Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő ß-[4-(2-aminoetil)-fenil]-propionsavetilészter-hidroklorid és a megfelelő karbonsavak reakdójával az alábbi vegyületeket :

a) ß-{4-[2-(2-N,N-dimetilamino-benzamido)-etil]-fenil}-propionsav-hidroklorid, olvadáspont: 206—208 JC (etanolból átkristályosítva) ;

b) ß-{4-{2-(5-metil-pirazin-2-karboxamido)-etil]-fenil}-propionsav, olvadáspont: 164—165 °C (izopropanolból átkristályosítva);

c) ß-{4-[2-(fluorenil-(9)-aeetamido)-etil]-fenil}-propionsav, olvadáspont: 218—219 °C (etilacetátból átkristályosítva) ;

d) ß-{ 4-[2-(6-bróm-kinolin-8-karboxamido)-etil]-fenil}-propionsav, olvadáspont: 212—214 °C (etanol/etilénklorid elegyből átkristályosítva);

e) ß-{ 4-[2-(2-metil-kinolin-8-karboxamido)-etil]-fenil}-propionsav, olvadáspont: 140—141 °C (izopropanolból átkristályosítva);

f) ß-{4-[2-(kinolin-8-karboxamido)-etil]-feuil}-Pro|ÄMi"

sav-hidroklorid, olvadáspont: 204—206 °C (izopropanolból átkristályosítva);

(a vegyület 1 mól kristályvizet tartalmaz)

g) ß-{4-[2-(5-bröm-2-metoxi-nikotinoilamino)-etil]-fenil}-propionsav, olvadáspont: 124—125 °C (izopropanolból átkristályosítva);

h) ß-{4-[2-(5-klór-2-metil-benzoxazol-7-karboxamido)-etil]-fenil}-propionsav

i) ß-{4-[2-(indol-7-karboxamido)-etil]-fenil}-propionsav, olvadáspont: 107—109 °C (toluolból átkristályosítva);

j) ß{4-[2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzamido)-etil]-fenil}-propionsav, olvadáspont: 187—191 °C (etilacetátból átkristályosítva);

k) ß- {4-{ 2-[3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-propionamidolj-etilj-fenilj-propionsav (nátriumsó), olvadáspont: 265—268 °C.

6. példa

ß-{4-[2-(5-Metil-pirazol-3-karboxamido)-etil]-fe-nil}-propionsav

1,12 g 5-metil-pirazol-3-karbonsav 25 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához —10 °C-on hozzáadunk 1,27 ml trietilamint és 0,85 ml klórhangyasavetilésztert. 15 perc múlva további 1,27 ml trietilamint, majd 2,57 g ß-[4--(2-aminœtil)-fenil]-propionsavetilészter-hidrokloridot adunk hozzá, a reakdóelegyet 1 órán át keverjük +20 °C-on, majd leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metilénkloridban felvesszük. 2 n sósavval, 2 a nátriumhidroxid-oldattal végzett extrahálás és semlegesítés után az extraktumot megBzárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers észtert 0,6 g nátriumhidroxid 30 ml etanollal készített oldatával l ótán.4t melegítjük visazafolyató hűtő alkalmazásával. IxshűléS Btóa. a'kiYálíistifrimnsót leszfc-5

10

J5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6