177522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbosztiril- és oxindol-származékok előállítására
5 177522 6 persavval, például perhangyasavval vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy kloroformban 0 és 50 °C között; salétromsavval jégecetben 0 és 20 °C között; krómsavval vagy káliumpermanganáttal jégecetben, vizes kénsavban vagy acetonban 0 és 20 °C között. Ha a IV általános képletű kiindulási vegyületben n értéke 0, akkor a reakciót előnyösen két vagy több egyenérték oxidálószerrel végezzük és ennek megfelelően legalább egy egyenérték oxidálószert használunk, ha n értéke 1. c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 0, egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí, R3, D és W a fenti jelentésűek - egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben R, a fenti jelentésű, és az V és VI általános képletekben X vagy Y merkaptocsoportot és a másik nukleofil, kicserélhető csoportot, előnyösen halogénatomot vagy szulfonsavészter-csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy p-toluol-szulfoniloxi- vagy metán-szulfoniloxi-csoportot jelent vagy X a D jelű csoport szomszédos hidroxilcsoportjával epoxicsoportot alkot és Y merkaptocsoportot jelent. A reakciót célszerűen alkalmas oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy toluolban, előnyösen azonban vízmentes, aprotikus oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxídban. adott esetben alkálifém-vegyület, például nátriumkarbonát, káliumkarbonát vagy nátriumhidroxid jelenlétében 0 C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, például 0 és 100 °C között, előnyösen 10 és 50 rC között végezzük. A reakció oldószer nélkül is végezhető. d) Olyan 1 általános képletű karbosztirilek előállítására, ímelvek képletében Rí hidrogénatomtól eltérő, azaz a fent megadott jelentésű a hidrogénatom kivételével, egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R„ R,, D, W és m a fenti jelentésüek — vagy alkálifémsóját egy VIII általános képletű vegyülettel reagálta tjük—ebben a képletben R| a fenti jelentésű és Z nukleofil, kicserélhető csoportot, előnyösen halogénatomot vagy szulfonsavészter-csoportot. például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy p-toluol-szulfoniloxi- vagy metán-szulfoniloxi-csoportot jelent. Az alkilezést célszerűen aprotikus oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban szervetlen bázis, például káliumkarbonát, nátriumhidrqxid, nátríumhidrid vagy káliumhidroxid, illetve alkoholát, például nátrium-metilát jelenlétében 0 és 50 °C között, előnyösen 10 és 25 °C között végezzük. Alkilezőszerként elsősorban alkilhalogenideket, például metiljodidot vagy izopropilbromidot vagy dialkilszulfátokat, például dimetil- vagy dietilszulfátot használhatunk. e) Olyan I általános képletű karbosztirilek előállítására, amelyek képletében W viniléncsoportot jelent, egy IX általános képletű 3,4-dihidro-karbosztirilt — ebben a képletben R R,, R3, D és m a fenti jelentésüek - dehidrogénezünk. A dehidrogénezést dehidrogénezőszer. például oxidálószer, elsősorban 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon, klóranil vagy nemesfém-katalizátor, így palládiumszén jelenlétében, előnyösen iners oldószerben, például dioxánban vagy mezitilénben magasabb hőmérsékleten, például 100 és 200 °C között, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. f) Olyan I általános képletű karbosztirilek előállítására, amelyek képletében W etiléncsoportot jelent, és m értéke 0 vagy 2, egy X általános képletű karbosztirilt hidrogénezünk—ebben a képletben Ri, R2, R3, Dés m a fenti jelentésűek. A hidrogénezést alkalmas oldószerben, például etanolban, etilacetátban, jégecetben vagy dioxánban katalitikusán gejjesztett hidrogénnel, például hidrogénező katalizátor, így palládiumszén, platina, Raney-nikkel, Raney-kobalt vagy dirénium-heptaszulfid jelenlétében 0 és 50 C között, előnyösen szobahőmérsékleten és 1—5 bar hidrogéngáz nyomáson végezzük. A kiindulási anyagként használt II—X általános képletű vegyületek közül egyesek a szakirodalomból ismertek, illetve a többiek ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Például egy II általános képletű 6-, 7- vagy 8-hidroxi-3,4-dihidro-karbosztiril egy megfelelő anilin-származéknak megfelelő O-halogén-karbonsav-származékkal való acilezésével, majd Friedel-Crafts-féle gyűrűzárással [J. Chem. Soc. 1955, 743—744; Chem. Pharm. Bull. 1961. 970—975 és Bér. dtsch. Chem. Ges. 60, 858(1927)] állítható elő, illetve egy II általános képletű 5-hidroxi-3,4~dihidrokarbosztiril egy megfelelő 2-(P-ciano-etil)-ciklohexándion-1.3-származék gvűrűzárásáyal. majd például N-hrómszukcinimiddel való aromatizálásával állítható elő (Chem. and Ind. 1970. 1435). A II általános képletű megfelelő hidroxi-karbosztirilek előállítása az irodalomból ismert [például J. Amer. Chem. Soc. 72, 346 (1950) és 76, 2402 (1954), illetve J. Org. Chem. 33, 1089 (1968) és 36, 3493 (1971)]. Az 5-hidroxi-indol előállítását a J. Chem. Soc. 1961, 2723 közlemény ismerteti. A kiindulási anyagként használt IV, V, VII, IX és X általános képletű vegyületeket egy megfelelő hidroxi-származék alkilezésével és adott esetben ezt követő oxidációval állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, pozitív inotróp hatásuk mellett trombózisellenes hatást is kifejtenek. Például a következő vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk : A 6-(4-feniltio-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril, B 6-(4-fenilszulfinil-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril, C 6-(4-fenilszulfonil-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril, D 6-[4-(2-piridil-merkapto)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril, E 6-[4-(2-piridil-szulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril, F 6-[4-(2-piridil-szulfonil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril, G 6-(2-fenilszuIfinil-etoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril, H 6-(4-benzilszulfinil-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiri!, I 6-[4-(4-klór-fenilszulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril, K 6-(4-ciklohexilszulfinil-butoxi)-3,4-dihidrokarbosztiril, L 6-[4-(2-naftil-szulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril, M 6-[4-(2-metoxi-fenilszulfinil)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril, N 6-(4-fenilszulfinil-butoxi)-karbosztiril, O 6-[4-(4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-fenilszulfinil)-butoxi]-karbosztiril. P 6-[4-(3,4-diklór-fenilszulfinil)-butoxi]-karbosztiril, Q 4-metil-6-(4-fenilszulfiniI-butoxi)-karbosztiril, R 6-[4-(3,4-diklór-fenilszulfonil)-butoxi]-3.4-dihidrokarbosztiril. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
