177515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás TRH-analógok előállítására

15

177515

16

közötti frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 250 mg terméket kapunk acetátsó formájában; [a]^ = —71,8° (c = 0,5, vízben);

Rf = 0,39 1:1:1:1 arányú n-butanol : etilacetát : ecetsav : viz elegyet mind futtatószert használva.

Elemzés a CH3COOH képlet alapján:

számított: C: 45,85%, H: 5,34%, N: 14,85%, S: 6,80%; talált: C: 46,40%, H: 5,92%, N: 15,06%, S: 6,37%.

A következőkben az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel végzett farmakológiai vizsgálatokat és e vizsgálatok eredményeit ismertetjük.

(1) PHF-aktivitás vizsgálata:

A kísérleteket patkányokon végeztük, Schally és munkatársai módszere szerint [J. Biol. Chem. 244, 4077 (1969)].

(2) Érzéstelenítés gátlása (antidepresszív hatás)

4 hetes ICR/JCL fajú hím egereknek intraperitoneális injekció formájában 55 mg/kp pentobarbitál-nátriumsót adtunk be, majd a kiegyenesedési reflex kioltásakor (azaz 10 perc elteltével) az állatoknak intravénás injekcióban beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. A kontroli-kísérletben az állatoknak fiziológiás sóoldatot adtunk. Az aktivitás jellemzésére meghatároztuk a hatóanyag beadása és a kiegyenedési reflex visszatérése között eltelt időt [lásd: Prange és munkatársai: Life Sei. 14, 447—55 (1974)].

(3) Aktivitásfokozó hatás vizsgálata :

A kísérletekhez 4 hetes hím ICR/JCL egereket használtunk fel. Az egereket forgókerékbe helyeztük, és megvizsgáltuk, hogyan befolyásolja a hatóanyag az állatok moz- 5 gási aktivitását. Az állatokat 3 órán át tartottuk megfigyelés alatt, és megszámláltuk az állatok spontán mozgékonyságára jellemző kerék-elfordulások számát, majd beadtuk a hatóanyagot, és további 3 órán át vizsgáltuk az állatok mozgékonyságát. A hatóanyagot intravénás injekció for- 10 májában adtuk be; az egyes kísérletekhez 10—10 állatból álló csoportokat használtunk fel.

(4) Dopamin-aktivitást fokozó hatás vizsgálata :

A vizsgálatokat 10—10 hím egérből álló csoportokon végeztük. Az ICR/JCL fajú egerek egyik nucleus cauda- 15 tus-át elroncsoltuk, majd az egereknek intraperitoneális úton 2mg/kg rezerpint adtunk be. 18—22 óra elteltével az állatoknak beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 30 perc múlva az állatokat 0,25 mg/kp apomorfinnal (dopamin-receptort serkentő anyag) kezeltük intraperitoneális úton, és 20 megvizsgáltuk az állatok fejforgatásának gyakoriságát. A vizsgálat elve azonos volt a Fed. Proc. 23, 198 (1964) közleményben ismertetett, a DL-dopa aktivitását fokozó anyagok vizsgálatára szolgáló módszerrel.

A fenti kísérleteket összehasonlítás céljából TRH-val is 25 elvégeztük. A TRH adagolásakor kapott értékeket egységnek tekintettük, és a kísérletek eredményeit a TRH-hoz viszonyított aktivitási értékekként adtuk meg. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Vegyület PFH-aktivitás Érzéstelenítés Spontán aktivitás Dopamin-aktivitás

gátlása fokozása fokozása

TRH

1

1

1

1

Oct-His-Pip-NH2

0,5

1,57

5

4,00

Cbl-His-Pro-NH2

0,01— —0,02

1,25

1,0

16,00

Hasonló hatással rendelkeznek az (I) általános képlet körébe tartozó további vegyületek is.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű peptidek és savaddíciós sóik előállítására — ahol a képletben A jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport vagy alkilrészében 1—4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport,

R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport,

X jelentése —S— vagy —(CH,)n-csoport, amelyben n

értéke 1 vagy 2 lehet,

és az R csoport, valamint a további aminosav-maradékok L-konfigurációjúak —,

azzal jellemezve, hogy a megfelelő, adott esetben védőcsoporto(ka)t tartalmazó aminosavakat, peptid-fragmenseket

45 és az A helyettesítőnek megfelelő aminokat önmagában ismert módon a helyes sorrendben összekapcsoljuk egymással, az adott esetben jelenlévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

50

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol A, R és X jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóját szokásos gyógyszerészeti hordozó- hígító- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze és önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

55

__________A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

* 82.6510 aé-4: Uioltii Nyomda, Debrecen Felelős vezelő: Ben kő István igazgató

8