177514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás konjugált keton-vegyületek előállítására
3 177514 4 példaként a benzil- és fenetil-csoportot soroljuk fel. Az 1 3 szénatomos alkilén-esoportok például a következők lehetnek: metilén-. etilén- és dimetil-metilén-csoport. A heterociklusos amino-csoportok közül példaként a pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, izoindolino- és 3-aza-biciklo[3.2.2]nonanil-csoportot említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak, így hidrokloridjainak, hidrobromidjainak, szulfátjainak, oxalátjainak. citrátjainak, fumarátjainak, maleátjainak és tartarátjainak előállítása is oltalmi igényünkbe tartozik. Az (I) általános képletű konjugált keton-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik vcrlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkeznek, ennek megfelelően a gyógyászatban elsősorban érrendszeri trombózis, koszorúértrombózis, agyér-trombózis, átmeneti iszkémiás jelenségek, valamint a sebészeti műtagok (például mesterséges szívbillentyűk) behelyezésekor fellépő vérlemezke-trombózis megakadályozására használhatók fel. Az (1) általános képletű konjugált keton-vegyületek előnyös képviselői az (!') általános képletnek megfelelő származékok - ahol Ar' naftil-, furil-, tienil- vagy fenil-csoportot jelent, mely utóbbihoz adott esetben szubsztituensként egy vagy több klóratom. brómatom. 1—3 szénatomos alkil-csoport, metoxi-csoport, metiltio-csoport, trifluormetil-csoport és/vagy metiléndioxi-csoport kapcsolódhat, R'j jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, allil-csoport, ciklohexil-csoport, benzil-csoport vagy adamantil-csoport, R', jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, allil-csoport vagy ciklohexil-csoport. vagy az—NR’,R\ általános képletű csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, 3-aza-biciklo[3,2,2]nonanil- vagy izoindolinil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik az (I”) általános képletű származékok - ahol Ar" jelentése naftil-, furil-, tienil- vagy fenil-csoport, amely utóbbihoz adott esetben szubsztituensként egy vagy több klóratom, brómatom, metil-csoport, metoxi-csoport, metiltio-csoport, trifluormetil-csoport és/vagy metiléndioxi-csoport kapcsolódhat, R" 1—6 szénatomos alkil-csoportot. ciklohexil-csoportot vagy adamantil-csoportot jelent, és R", jelentése 1 4 szénatomom alkil-csoport. vagy az —NR’^R”, általános képletű csoport pirrolidino-, piperidino-, 3-aza-biciklo[3,2,2]nonanilvagy izoindolinil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelkedően előnyöseknek bizonyultak az ( I“ ) általános képletű származékok — ahol Ar'" jelentése naftil-. furil-. tienil- vagy fenil-csoport, mely utóbbihoz adott esetben szubsztituensként klóratom, metil-csoport vagy metiltio-csoport kapcsolódhat, R"j 1—3 szénatomos alkil-csoportot, ciklohexil-csoportot vagy adamantil-csoportot jelent, és R"í jelentése 1—3 szénatomos alkil-csoport. vagy az —NR"i R"2 általános képletű csoport pirrolidinovagy piperidino-csoportot jelent. ■> Az (1) általános képletű konjugált keton-vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit önmagukban vagy szokásos, gyógyászatilag alkalmazható hordozóés/vagy segédanyagokkal elegyítve adhatjuk be melegvérűeknek. A hatóanyag szükséges mennyisége az adott vegyület oldhatóságától és kémiai jellegétől, az adagolás módjától és a biológiai körülményektől függően változik. Orális adagolás esetén az (I) általános képletű vegyületeket például szilárd kompozíciók, így tabletták vagy kapszulák formájában adhatjuk be; ezek a készítmények a hatóanyag mellett hordozóanyagként például keményítőt, tejcukrot vagy hasonló anyagokat tartalmazhatnak. Orális adagolásra folyékony készítményeket, például oldatokat is felhasználhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket parenterális úton is bejuttathatjuk a szervezetbe. A párénterálisan adagolható készítmények például steril oldatok lehetnek, amelyek adott esetben az (I) általános képletű vegyületek mellett egyéb oldott anyagokat, például a megfelelő ozmózisnyomás biztosítása érdekében nátriumkloridot vagy glükózt is tartalmazhatnak. Fokozott stabilitásukra és vízoldhatóságukra tekintettel a gyógyászati készítmények előállításában az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előnyösebben alkalmazhatjuk a megfelelő szabad bázisoknál. A hatóanyagok szükséges dózisa az adagolás módjától, a felhasznált vegyület jellegétől, a kezelendő egyedtől és a kezelendő rendellenességtől függően változik. A kezelést általában az optimálisnál lényegesen kisebb mennyiségű dózissal kezdjük meg, majd a dózist apránként, fokozatosan növeljük az optimális hatás eléréséig. A hatóanyagokat olyan mennyiségben adagoljuk, amely megfelelő eredményt biztosít, anélkül azonban, hogy veszélyes vagy káros mellékhatások lépnének fel. A hatóanyagok dózisa általában körülbelül 0,002—10 mg/kg lehet, szükség esetén azonban ezektől a határértékektől el is térhetünk. A hatóanyagokat előnyösen körülbelül 0,01—2 mg/kg-os dózisban adagoljuk. Ezt a hatóanyagmennyiséget napi 1—4 részletre elosztva adhatjuk be a betegnek. Az (I) általános képletű konjugált keton-vegyületeket az (A) reakció vázlaton bemutatott szintézissel állíthatjuk elő. A képletekben Ar, Rp R és A jelentése a fenti, M pedig alkálifémet vagy alkáliföldfém-monohalogenidet jelent. A következőkben az (A) reakcióvázlaton bemutatott szintézis egyes műveleteit részletesen ismertetjük. A szintézis első műveletsorában a (III) általános képletű, acetilénszerűen telítetlen arilalkoholokat állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek előállítása során a (IV) általános képletű aldehideket (V) általános képletű fém-acetilidekkel reagáltatjuk. A reakciót önmagában ismert módon végezzük. Előnyösen közömbös oldószeres közegben, például díetiléterben, diizopropiléterben, tetrahidrofuránban, dimetoxietánban, hexánban vagy benzolban hozzuk a reagenseket érintkezésbe egymással. A reakciót szárazjeges hűtés vagy forralás közben is végrehajthatjuk. rendszerint azonban szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakció lezajlása után a képződött terméket szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. A (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű, acetilénszerűen telítetlen alkoholokat formaldehid jelenlétében (VII) általános képletű aminokkal reagáltatjuk. Ez az eljárás A helyén metilén-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas. A reakciót előnyösen katalizátor jelenlétében, közömbös oldószerben, szobahőmérséklettől a reakcióelegy for5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
