177508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(hidroximetil)-imidazolok előállítására
7 177508 roximetilHmidazolhoz jutunk és az 5-izopropil-4-imidazolkarbonsav-etilésztert az előbbi módszerrel redukálva 4-(hidroximetil)-izopropi3-imidazolhoz jutunk. 6. példa Függesztett keverővei és nitrogénbevezető csővel ellátott 1 literes lombikba 300 ml vízmentes ammóniát adagolunk. Az ammóniához 26,0 g (0,66 mól) káliumot adunk. A kálium hozzáadása után először a 12,5 ml (0,133 mól) t-butanolt, majd 25,0 g (0,16 mól) 5-metil-4-imidazol-karbonsav-etilésztert adagolunk kisebb részletben 20 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet 5 percig keveijük, majd 50 ml metanollal hirtelen lehűtjük. 40,0 g (0,74 mól) ammóniumkloridot és 400 ml izopropanolt adunk hozzá, az ammóniát desztillációval eltávolítjuk. A desztilláció után 1 pH-értékig sósavgázt vezetünk a reakcióelegybe és a kapott szilárd terméket kiszűrjük. A szűrletet 60 ml-re bepároljuk és 300 ml acetont adunk hozzá. A kapott terméket szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk. 24 g (98%) 4- 4hidroximetil)-5-metilimidazol-hidrokloridot kapunk, (op. 240 °C, bomlik) 7. példa Függesztett keverő vei és nitrogénbevezető csővel felszerelt 2 literes lombikba 700 ml vízmentes ammóniát adagolunk. Ehhez óvatosan kisebb részletekben 29,0 g (0,723 mól) kalciumot adunk. A kalcium hozzáadása után egy részletben 25 ml (0,266 mól) t-butanolt, majd 30 perc leforgása alatt kisebb részletekben 50 g 5-metil-4-imidazol-karbonsav-etilésztert adagolunk. A kék színű oldatot 40 percig keveijük és 120 ml metanolt csepegtetünk hozzá. 80,0 g (1,48 mól) ammóniumkloridot és 800 ml izopropanolt adagolunk és az ammóniát eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyhez körülbelül 1 pH-értékig sósavgázt adunk és a kivált szilárd termékeket kiszűrjük. A szűrletet 100 ml-re bepároljuk és 500 ml acetont adunk hozzá. A kivált terméket összegyűjtjük és megszárítjuk, így 23,0 g 65%-os tisztaságú 4-hidroximetil-5-metilimidazol-hidrokloridot kapunk (30%). (op. 240 °C, bomlik) 8. példa Nitrogénbevezető csővel és függesztett keverő vei ellátott 2 literes lombikot szárazjég-aceton fürdővel hütünk és a lombikba körülbelül 500 ml cseppfolyós ammóniát készítünk elő. A cseppfolyós ammóniában 6,3 g (0,895 mól) fémlítiumot (körülbelül 25%-os felesleg) oldunk, így kék színű oldatot kapunk. Folyamatos hűtés és keverés közben igen kis adagokban 27,58 g (0,179 mól) 5-metil-4-imidazol-karbonsav-etilésztert adagolunk. Az észter hozzáadása után a reakcióelegy kék színű marad és még 5 percig keverjük. A kék színű oldatot 60 ml metanol becsepegtetésével lehűtjük. Ezután óvatosan 41 g (0,45 mól) poralakú oxálsavat adunk hozzá. Az ammóniát melegvíz fürdőn bepároljuk, így sűrű szuszpenzióhoz jutunk, amelyet 500 ml izopropanolban felveszünk. A reakcióelegyet 30 percig 60—75 °C-on melegítjük és szűrés előtt lehűtjük. A szűrletet sósavgázzal 1 pH-értékig megsavanyítjuk, majd ismét kßZürjük. A második szűrtetet szintén sűrű sat9^e»|ió konzisztenciáig bepároljuk, majd acetoitnál hígítjuk. A kivált terméket összegyűjtjük és megszárítjuk. 20,7 g (78%) 4-(hidroximetil)-5-metilimidazol-hidrokloridot kapunk, (op. 240 °C, bomlik) 9. példa Függesztett keverővei ellátott 5 literes lombikot nitrogénnel átöblitünk. A lombikba külső hűtés nélkül 2,7 liter cseppfolyós vízmentes ammóniát készítünk be. Az ammónia előkészítése után kisebb részletekben 112 g (4,87 mól) fémnátriumot adagolunk. A fémnátrium feloldása után a lassú keverést megindítjuk és 150 g (0,974 mól) 0,5 g-os tabletta alakú 5-metiM-imidazol-karbonsav-etilésztert adunk 25—30 másodperc leforgása alatt 2 g-os adagokban. A hőmérséklet a beadagolás közben —28 °C körül marad. Az észter hozzáadása után is az oldat kék színű marad. 300 ml metanolt adagolunk óvatosan az elszíntelenedésre, ha azonban a kék szín a metanol hozzáadása után sem tűnik el, akkor a keverést elszíntelenedésig folytatjuk. Metanol beadagolása után óvatosan 265 g (4,97 mól) ammóniumkloridot (körülbelül 2% felesleg a fémnátriumra számítva) adagolunk. Az ammóniumklorid beadagolása után az ammóniát elpárologtatjuk, amikor sűrű szuszpenzióhoz jutunk. A lombik falainak maximális hőmérséklete legfeljebb 50 °C. 2,1 liter izopropanolt adagolunk és a reakcióelegyet élénk keverésben tartjuk, miközben 75 °C-ra felmelegítjük, A reakcióelegyet ezután 1 pH-értékig sósavgázzal megsavanyítjuk, majd 30 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig keveijük, 40—50 °C-ra lehűtjük és szüljük. A maradékot 2 x 300 ml forró izopropanollal mossuk, A szűrletet és a mosófolyadékot csaknem szárazra pároljuk, (sűrű szuszpenzió konzisztencia), majd körülbelül 1,5 liter acetonnal hígítjuk. A kapott terméket összegyűjtjük és megszárítjuk. 125,8 g (87%) 4-(hidroximetü)-5-metilimidazol-hidrokloridot kapunk, (op. 240 °C, bomlik) 10. példa Függesztett keverővei ellátott 5 literes lombikot nitrogénnel átöblítünk és külső hűtés nélkül 2,3 liter vízmentes cseppfolyós ammóniát öntünk a lombikba. Az ammóniához részletekben 97 g (4,22 mól, 25%-os moláris felesleg) fémnátriumot adunk, majd ennek feloldása után a keverést megindítjuk és 130 g (0,844 mól) 5-metil-4-imidazol-karbonsav-etilésztert 0,5 g-os tabletták alakjában 30 másodperces időközönként 2—2 g-os adagokban adagolunk az oldatba. Az észter hozzáadása után a kék színű oldatot 5 percig keverjük. Keverés után 260 ml n-propanolt csepegtetünk a kék szín eltüntetésére. Ha a kék szín n-propanol hozzáadására sem tűnik el, akkor a keverést elszíntelenedésig folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután 232 g (4,34 mól; 2%-os felesleg a fémnátriumra számítva) ammóniumkloridot adunk 20—30 perc leforgása alatt kisebb részletekben. A képződött ammóniás keveréket sűrű szuszpenzió konzisztenciáig bepároljuk. A bepárlásnál a lombik fala legfeljebb 50 °C hőmérsékletű lehet. Bepárlás után 2,0 liter n-propanolt adagolunk és az elegyet 10 percig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük és így a maradék ammónia legnagyobb részét elpárologtatjuk. A reakcióelegyet ezután koncentrált sósavval körülbelül 1 pH-értékig megsavanyítjuk, majd további körülbelül 40 °C-ra történő hűtés ..mellett 15 percig keveijük. A reakcióelegyet cmtán leszűrjük ép a szűrőn levő lepényt 2 x 300 ml meleg (körülbelül 40 °C hőmérsékletű) n-propanóllal móssitk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
